Identifican el primer paciente afectado por una mutación de genes hasta ahora no relacionados con patologías humanas

Un equipo investigador ha descrito el primer caso en el mundo de un paciente afectado por disfunciones en un transportador de nucleósidos de la familia génica SLC28, un conjunto de genes hasta ahora no relacionado con patologías humanas en la bibliografía científica. En concreto, el nuevo estudio ha identificado mutaciones en el gen SLC28A1 que podrían afectar a la síntesis de la proteína hCNT1 y, por lo tanto, alterar el metabolismo de las pirimidinas, compuestos orgánicos con un papel clave en la fisiología celular.

El nuevo trabajo, publicado en BBA Molecular Basis of Disease, está dirigido por el catedrático Marçal Pastor Anglada, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina (IBUB) de la Universidad de Barcelona (IBUB), el IRSJD y el CiberEHD, y el profesor André B. P. van Kuilenburg, del Laboratorio de Enfermedades Genéticas Metabólicas y de la Universidad de Ámsterdam, en Holanda.

En el artículo, cuyas primeras firmantes son Sandra Pérez Torras y Aida Mata Ventosa (UB-IBUB-IRSJD-CIBERHED), también participan Albert Viel Oliva (UB-IBUB-IRSJD-CiberHED), Axel Bido Chanal (Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y Campus de la Alimentación de Torribera de la UB, IBUB e IQTCUB), y otros expertos de la Universidad de la Columbia Británica y la Universidad de Calgary, en Canadá.

Nucleósidos: biomoléculas esenciales para la vida

Los nucleósidos son biomoléculas formadas por una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina o uracilo) unida a un azúcar (pentosa). Esenciales en múltiples procesos biológicos (síntesis de ácidos nucleicos, metabolismo energético, etc.), estas biomoléculas pueden ser sintetizadas por la célula —síntesis de novo— o bien se pueden captar del medio extracelular mediante unas proteínas de membrana: los transportadores de nucleósidos, que se agrupan en dos familias génicas, la SLC28 y la SLC29.

En concreto, los transportadores de nucleósidos de la familia SLC28 son proteínas con una alta selectividad y especificidad de sustrato (es decir, de las biomoléculas que transportan). En general, están implicados en el control de los procesos celulares para recuperar y reutilizar los nucleósidos en forma de nucleótidos (nucleósidos unidos a un ácido fosfórico) para la síntesis de los ácidos nucleicos.

Primera mutación descrita en la familia génica SLC28

En concreto, la familia génica SLC28 incluye tres genes codificantes de las proteínas hCNT1, hCNT2 y hCNT3, que son transportadores concentrativos de nucleósidos (CNT, concentrative nucleoside transporters). Ahora, el nuevo estudio identifica por primera vez mutaciones en el gen SLC28A1 —impulsor de la síntesis de la proteína hCNT1— que causan una deficiencia funcional (en este caso, se trata de la primera disfunción genética descrita en la familia génica SLC28).

En concreto, la proteína hCNT1 es un transportador específico para nucleósidos de pirimidina «con diferentes funciones fisiológicas, algunas no bien conocidas todavía», explica Pastor Anglada. “En el riñón, la proteína hCNT1 facilita la recaptación tubular de pirimidinas, unos compuestos de los que derivan las bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos. Este hecho explicaría que el paciente afectado por la mutación presente alteraciones bioquímicas muy particulares como la pirimidinuria, un trastorno del metabolismo de las pirimidinas que causa una mayor excreción de los nucleósidos uridina y citidina por la orina”.

En la actualidad, se han descrito 34 disfunciones clínicas en humanos que afectan de manera directa o indirecta al metabolismo de nucleósidos. “A pesar de ser patologías minoritarias, todo indica que el número total de genes implicados es relevante», detalla Pastor Anglada.

De la investigación básica al diseño de futuras terapias

Algunos transportadores de nucleósidos también pueden ser la vía de entrada a la célula de otras moléculas, como ocurriría en el caso de fármacos contra tumores y enfermedades víricas o inflamatorias. Por ello, estas moléculas también podrían ser el eje de nuevas aproximaciones terapéuticas para inhibir el desarrollo y la proliferación de células tumorales. Las fluoropirimidinas, por ejemplo, son el grupo de fármacos antitumorales captados de forma preferente por la proteína hCNT1, una molécula con una expresión alterada en algunos tumores. Por ello, esta proteína y otros transportadores de nucleósidos se podrían considerar como dianas y posibles biomarcadores en la lucha contra los procesos neoplásicos.

Aunque las rutas metabólicas de síntesis de novo y de recuperación celular relacionadas con los nucleósidos se conocen desde hace tiempo, todavía existen muchas incógnitas sobre cómo se regulan e interaccionan entre sí. Conocer las redes génicas y proteicas que participan en la modulación de las vías, y de forma más precisa, determinar el papel de los transportadores de nucleósidos en las vías de recuperación celular son algunos de los retos que será preciso abordar en futuras investigaciones.

“En este ámbito del conocimiento, el margen de intervención terapéutica todavía es muy bajo. Dentro del grupo de enfermedades en que están afectadas las vías de recuperación de nucleósidos —algunas de ellas agrupadas bajo el síndrome de depleción del ADN mitocondrial—, se plantean terapias de restitución de los niveles de nucleótidos. Ahora bien, se trata de iniciativas que todavía están en fase experimental y solo han comenzado a llegar a la fase clínica en terapias paliativas», concluye Pastor Anglada.

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