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jueves, 12 de septiembre de 2019

El conocimiento molecular abre vías de terapia personalizada en carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los tumores hepáticos más comunes y su prevalencia está aumentando rápidamente. Presenta, además, una alta frecuencia de recaída y riesgo de metástasis. Estos datos ponen de relieve la necesidad de abordar terapias personalizadas para tratar eficientemente los pacientes, línea que se plasma en un reciente estudio llevado a cabo por  el grupo de investigación TGF-beta y cáncer del programa Oncobell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), coordinado por Isabel Fabregat. Esta idea pasa necesariamente por su estratificación según las características moleculares, los biomarcadores, específicas del tumor. Una estrategia que sólo será una realidad si se describe la gran complejidad de las vías de señalización molecular implicadas en cáncer, objetivo al cual contribuye el último trabajo del grupo de Fabregat. En la investigación han colaborado también Victoria Sanz Moreno, del Barts Cancer Institute, en Gran Bretaña, y los datos se han publicado en Cancer Letters. Para obtenerlos se ha trabajado con muestras de hepatocarcinoma provenientes de pacientes tratados en el Hospital Universitario de Bellvitge.

El trabajo ha profundizado en el conocimiento de unas vías de señalización molecular muy importantes en el hígado y en cáncer: la del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). La vía del EGFR se consideró clave en el diseño de nuevas terapias dirigidas a combatir HCC. Pero la experiencia clínica ha demostrado que administrar inhibidores del EGFR no siempre supone un éxito terapéutico. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales contra EGFR (como el cetuximab), o los inhibidores de la actividad del EGFR (como gefitinib o erlotinib), mostraron una actividad modesta o nula en pacientes con HCC avanzado. Este hecho, de vital importancia médica, hizo replantear a los investigadores la implicación real de esta vía en cáncer hepático y los impulsó a estudiar los detalles bioquímicos que permitan esclarecer su funcionamiento. Como sucede en muchas otras vías, la complejidad de estas rutas es la responsable de respuestas inesperadas e indeseadas a los tratamientos.

Migración ameboide 

El motivo del trabajo ha sido comprender cómo el EGFR está regulado en HCC, y si tiene una posible contribución a los efectos pro-migratorios e invasivos impulsados por TGF-β. Contrariamente a lo esperado, los resultados obtenidos demuestran que el silenciamiento del receptor del EGF facilita la capacidad del TGF-β de promover la migración de las células cancerígenas. Usando modelos celulares 2D/3D, el equipo ha demostrado que después de la pérdida de EGFR, el TGF-β es más eficiente en sus efectos pro-migratorios e invasivos. Concretamente, se induce un tipo de migración ameboide, una característica que les confiere una alta capacidad metastásica. Esta migración podría contribuir a la diseminación de los nódulos tumorales, una situación que difi

Células ameboides.

Células ameboides.

culta en gran manera la intervención quirúrgica del hígado enfermo.

Para tratar correcta y efectivamente los pacientes es necesario conocer al máximo las características moleculares específicas de su cáncer, como los niveles de expresión de TGFB1 y de EGFR. El estudio del Idibell pone en evidencia que el EGFR se regula negativamente con frecuencia en pacientes con HCC, mientras que el TGF-β se regula positivamente. Es más: que unos niveles bajos de EGFR combinados con altos niveles de TGFB1 confieren un mal pronóstico para el paciente. Estos resultados indican que el gran subconjunto de pacientes de HCC que presentan bajos niveles de expresión de EGFR y niveles altos de TGFB1 se beneficiarían de atacar la vía del TGF-β mediante inhibidores específicos de esta citocina, y a su vez no deberían ser tratados con las clásicas terapias dirigidas contra el EGFR.

 

 

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