La enzima FASN es crucial para la transformación de una célula sana en tumoral

La enzima FASN regula la producción de ácidos grasos del organismo. En células normales, este proceso está muy poco activo -salvo de forma puntual en el hígado y el tejido adiposo-, ya que la mayor parte de los ácidos grasos que necesitamos para el mantenimiento celular se obtienen de manera externa a través de la dieta. Sin embargo, se sabe que FASN está sobrexpresada en muchos tipos de cáncer, como el de próstata, mama, tiroides, colorrectal, vejiga, pulmón y páncreas. Por ello, y aunque todavía no se conoce bien su relación con la enfermedad, se estudia como potencial diana contra el cáncer. Ahora, un equipo de investigadores dirigido por Miguel Ángel Quintela, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descubierto la conexión de FASN con el cáncer y han demostrado que las terapias que inhiben FASN son altamente eficaces en la fase de formación del cáncer para evitar el desarrollo de los tumores en ratones y en cultivos celulares, y no para tratarlo cuando ya ha aparecido. Los resultados se publican en Nature Communications.

Uno de los principales hallazgos del trabajo es que la importancia de FASN para el desarrollo del cáncer no está relacionada con su capacidad para generar ácidos grasos. Hasta ahora, se pensaba que las células tumorales sobreactivan FASN para poder generar energía y construir su membrana celular, entre otras funciones. “Sin embargo, en el trabajo demostramos que el cáncer sigue captando esos ácidos grasos de manera externa”, explica Quintela, líder del estudio. “Por lo tanto, la función de FASN de sintetizar ácidos grasos no es necesaria para el cáncer”.

Sin embargo, FASN es esencial para que se lleve a cabo uno de los procesos claves en la transformación de una célula normal en una célula tumoral: el crecimiento independiente del anclaje, es decir, poder crecer sin estar sujeta a una superficie sólida, una capacidad que la célula normal no tiene. “Entre otras señales -como la capacidad de invasión o la resistencia a la muerte celular programada-, una característica vital que define que una célula se está transformando a maligna es que pueda crecer autónomamente y separarse del tejido al que está anclada”, explica Quintela. “En cuanto se separan, las células normales entran en un proceso llamado anoikis [una forma específica de apoptosis inducida por la pérdida de anclaje celular] y mueren, mientras que las tumorales tienen la capacidad de seguir creciendo”.

Sin FASN, no hay tumor

Trabajando con un modelo transgénico de ratón que desarrolla un tipo agresivo de cáncer de mama, el equipo comprobó que al eliminar FASN los tumores no aparecían. Quintela explica por qué: “El crecimiento independiente del anclaje aumenta la cantidad de radicales libres que producen las mitocondrias, lo que, llegado a un punto de acumulación, asfixiaría a las células del cáncer y estas morirían. ¿Cómo lo evitan? Utilizando FASN, ya que esta enzima regula un proceso llamado carboxilación reductiva que elimina este exceso de radicales libres. Por ello, cuando bloqueamos FASN en nuestro trabajo, los radicales libres se acumularon sin freno, lo que impidió que se produjera el crecimiento malignizado”.

El equipo confirmó estos resultados en cultivos de células normales de ratón, en las que sobrexpresaban conocidos oncogenes como KRAS (relacionado con cáncer de pulmón) o PyMT y HER2 (relacionados con cáncer de mama)- para inducir la transformación de las células normales a tumorales. Al eliminar la expresión de FASN, las células normales no realizaban la transformación a tumorales, aunque los oncogenes sí estuvieran sobrexpresados.

Investigadores de todo el mundo están estudiando el potencial de FASN para tratar determinados tipos de cáncer. Sin embargo, los resultados del equipo del CNIO apuntan a que su eficacia es preventiva, no terapéutica. “En nuestro modelo de ratón que desarrolla un cáncer de mama muy penetrante, las zonas en las que hay FASN sí desarrollan cáncer, mientras que en las zonas donde lo bloqueamos no llegaron a generarse tumores y la supervivencia aumentó en un 68%”, dice Quintela. “Pero cuando tratamos de inhibir FASN con los tumores ya establecidos, hubo un pequeño efecto transitorio que casi no afectó a la progresión”.

En próximos pasos de la investigación, el equipo tratará de estudiar las implicaciones de estos hallazgos para la metástasis y para la respuesta del sistema inmune a los tumores. También, en el futuro, se podría analizar el potencial del hallazgo para su posible aplicación en poblaciones de riesgo.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estadounidenses, la Junta de Castilla y León, la Fundación BBVA, la Fundación Ramón Areces, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y AVON España.

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