Una rara mutación protege del Alzheimer

Una rara mutación en el gen APOE3 protege de la enfermedad de Alzheimer, según ha desvelado un único caso: el de una mujer con predisposición genética a sufrir Alzheimer en torno a los 40 años y que gracias a esta mutación que acaba de descubrirse ha podido esquivar la demencia a sus 70 años; todo ello, a pesar de la presencia de placas de beta amiloide en el cerebro.

La mujer formaba parte de un estudio donde se analizaron a 1.200 individuos con una elevada predisposición genética a sufrir la enfermedad en el departamento colombiano de Antioquia. Desde hace varias décadas, se indaga en las mutaciones genéticas que causan Alzheimer entre los habitantes emparentados de esta región rural, cuya capital es Medellín, y que provocan la aparición de síntomas a edades muy tempranas (alrededor de los 40 y los 50 años). Las investigaciones sobre la relación de estas alteraciones genéticas con el Alzheimer –que allí se conocía tradicionalmente la bobera– se han extendido a una veintena de familias en Antioquia, alcanzando a cerca de 6.000 miembros vivos en Colombia.

Ahora, un nuevo estudio, que se publica en Nature Medicine, y que han dirigido investigadores del Hospital General de Massachusetts, el Instituto de Investigación Oftalmológica Schepens de la Universidad de Harvard y el Instituto Banner de Alzheimer de Nueva York, en colaboración con la Universidad de Antioquia, desvela que cierto rasgo genético explica por qué algunas personas pueden ser más resistentes a tener Alzheimer. Este hallazgo puede conducir a nuevas estrategias con las que retrasar o incluso prevenir la afección.

Los exámenes de la mujer revelaron la presencia acusada de proteína beta-amiloide en el cerebro, marca típica de la enfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, la cantidad de ovillos de proteína tau, otro sello distintivo de la enfermedad, fue relativamente limitada.

Con todo, no había rastro de los síntomas que se asocian a la patología. Al estudiar el genoma de la paciente, los investigadores –encabezados por la neuropsicóloga clínica Yakeel Quiroz y el profesor de Oftalmología Joseph Arboleda-Velasquez– encontraron que junto a la mutación que predispone para la enfermedad -al igual que sus familiares, que mostraron signos de demencia en torno a los cuarenta años, la paciente portaba la mutación E280A en el gen de la presenilina 1 (PSEN1)- tenía dos copias de una variante inusual, Christchurch, llamada así por la ciudad de Nueva Zelanda donde se encontró por primera vez en el gen APOE3 (APOE3ch).

Los investigadores sugieren que esta mutación adicional contrarresta los efectos de la alteración en la  presenilina 1, protegiendo al individuo de los síntomas del Alzheimer, a pesar de la presencia de patología amiloide en el cerebro. De hecho, la paciente exhibió una buena función cognitiva hasta cumplir los 70. La explicación, a tenor de los resultados de algunos experimentos, podría estar en que la mutación evita que la apolipoproteína E se vincule a un tipo de azúcares, los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), implicados en la enfermedad.

En el estudio no se pudo identificar a ningún otro miembro de la familia que tuviera esta variación y además portara la mutación PSEN1 E280A. En un análisis de 117 miembros afines, el 6% tenía una copia de la mutación APOE3ch, incluidos cuatro portadores de mutación PSEN1 E280A que mostraron signos de deterioro cognitivo leve a una edad media de 45 años.

Los investigadores sospechan que tener dos copias de la variante APOE3ch puede posponer el inicio clínico de la enfermedad de Alzheimer al limitar la patología tau y la neurodegeneración. “Este único caso abre una nueva puerta para desarrollar tratamientos, más basados en resistir frente a la patología que en atacar su causa. En otras palabras, no tienen por qué enfocarse necesariamente a reducir la patología, como se ha hecho tradicionalmente en el campo, sino en promover estrategias de resistencia, incluso ante una importante patología cerebral “, afirma Quiroz.

“El hallazgo sugiere que la modulación artificial de la unión de APOE a los azúcares HSPG podría tener beneficios potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluso en el contexto de altos niveles de patología amiloidea”, remacha Arboleda-Velasquez. Otro de los coatuores, Eric Reiman, del Instituto Banner de Alzheimer, considera que se subraya así la importancia del gen APOE en el tratamiento y la prevención de la enfermedad: “Esperamos que nuestros hallazgos reactiven el descubrimiento de fármacos y terapias genéticas relacionadas con APOE, de modo que podamos ponerlos a prueba en estudios lo antes posible”.

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