La cirrosis hepática es una enfermedad mortal todavía ampliamente desconocida, en gran parte debido a la falta de un modelo animal en el que poder estudiarla.
Sin embargo, el Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, ha creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana, y ha logrado así identificar los mecanismos moleculares de esta enfermedad que, según Djouder, "ayudará a entender cómo la cirrosis hepática progresa a cáncer de hígado”.
En la cirrosis, el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado, debido a la activación de un tipo de células llamadas fibroblastos.
El nuevo trabajo, que publica sus datos en Journal of Hepatology, explica cómo estas células entran en juego: cuando las células predominantes del hígado, los hepatocitos, no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares –productos del hígado y componentes de la bilis- se acumulan en el hígado y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.
El primer modelo animal que recapitula la cirrosis hepática humana se obtuvo de forma no buscada, aunque el citado grupo del CNIO lleva casi una década estudiando la proteína MCRS1.
Metabolismo y cáncer
Hace varios años descubrieron su relación con el metabolismo y con varios tipos de cáncer. Dado que el principal órgano responsable del metabolismo es el hígado, quisieron también analizar el papel de MCRS1 en las células hepáticas
Amanda Garrido y Eunjeong Kim, investigadoras primeras firmantes del trabajo publicado, crearon un ratón modificado genéticamente de forma que sus hepatocitos no expresaran MCRS1, y observaron que desarrollaba alteraciones equivalentes a la cirrosis hepática humana.
“Fue una sorpresa”, sostiene Djouder, que abrió “una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer de hígado, e intentar así revertir la enfermedad”.
Para Garrido, “entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas”.
Potenciar el desarrollo de fármacos
Hasta ahora se sabía que la fibrosis del hígado implica la transformación de un tipo de células, las células estrelladas hepáticas, en fibroblastos, que sintetizan la sustancia que forma el tejido cicatrizado o la fibrosis Sin embargo, se desconocían los mecanismos desencadenantes de esta transformación y la consiguiente activación de los fibroblastos.
La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, y estos ácidos activan en los fibroblastos un receptor molecular, llamado FXR, que actúa como el interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis.
“Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática”, explica Djouder. “Actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la cirrosis”.
Además, estos datos revelan una función previamente desconocida de MCRS1 en la regulación de la expresión de los genes en lo hepatocitos y en el mantenimiento del funcionamiento normal del hígado. Precisamente sobre este receptor FXR actúa un fármaco contra varias enfermedades del hígado actualmente en ensayo en Estados Unidos, el ácido biliar semisintético Ocaliva.
Experiencia con fármacos
Sin embargo, datos clínicos recientes han alertado a la FDA estadounidense, sobre los posibles efectos adversos de Ocaliva: su uso provocó fibrosis grave y daño hepático fulminante en algunos pacientes, datos que están de acuerdo con la investigación de Djouder publicada en 'Journal of Hepatology'.
“Se necesita más investigación para garantizar que los pacientes puedan ser tratados de forma segura y eficaz con Ocaliva”, concluyen los autores en el actual estudio publicado.
“Nuestros datos, indica Djouder, que los ácidos biliares son importantes en la activación de la fibrosis, y eso supone un importante cambio de paradigma con gran impacto en las futuras estrategias terapéuticas”.
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