Científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, con el apoyo de las biotecnológicas Alligator Bioscience y Aptevo Therapeutics, han demostrado que la coestimulación de las células T con CD137 es más potente cuando se proporciona en provisión directa desde la superficie de las células tumorales, conocido como en cis, que suministrado desde células adyacentes no tumorales, denominado en trans, con respecto a la estimulación antigénica mediada por CD3-TCR
Se trata de la identificación de un mecanismo de acción que potencia el efecto antitumoral de anticuerpos biespecíficos agonistas dirigidos a CD137, según los datos que aparecen en el último número de Nature Communications.
Según Itziar Otano, investigadora del CIMA y primera autora del artículo, la dianización de los efectos en cis se puede conseguir con anticuerpos biespecíficos capaces de unirse simultáneamente al receptor 5T4 sobre las células malignas y a CD137 para estimularlo sobre la superficie linfocitos T antitumorales.
Ignacio Melero, investigador senior del Cima y codirector del Servicio de Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, considera que este trabajo desvela un importante mecanismo para entender y diseñar inmunoterapias basadas en la estimulación de CD137.
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"En la actualidad hay más de diez compuestos de este tipo que se están desarrollando en ensayos clínicos y es importante entender cómo funcionan para incrementar su eficacia y seguridad”.
El especialista explica que los anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD137 han demostrado eficacia en inmunoterapia del cáncer.
"En este estudio, hemos descubierto un requisito espacial respecto al reconocimiento del antígeno y la coestimulación a través de CD137. Esto significa que las células T que detectan el antígeno tumoral sobre la misma célula que está proporcionando la coestimulación, natural o artificial de CD137, funcionan con una potencia notoriamente superior".
'Diálogo molecular'
De esta forma, y como resultado de este tipo de coestimulación, y la consiguiente activación y supervivencia de las células del sistema inmunitario capaces de destruir células cancerosas el efecto antitumoral es mucho más potente”, señala el Dr. Melero.
Para Otano, las conclusiones “implican un 'diálogo molecular' entre el complejo de receptores de antígeno (CD3-TCR) y CD137 que da lugar a importantes consecuencias transcriptómicas y funcionales muy ventajosas para los linfocitos T implicados en una respuesta inmune relevante.
El anticuerpo biespecífico de las citas biotecnológicas, ALG.APV-527, es una herramienta que consigue esta potente coestimulación de CD137 en el microambiente tumoral y tiene el potencial de proporcionar una terapia superior en inmunoterapia del cáncer", prosigue la investigadora.
Melero insiste en que esta investigación “es relevante para entender los efectos inmunoterapéuticos de las células CAR T ya que CD137 está en el tallo citoplasmático de la mayoría de los CARs aprobados para uso clínico y en esas condiciones funciona en cis”.
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