El control de la enfermedad residual en LLC llega al 80%

El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) se ha basado clásicamente en la administración de quimioterapia, inmunoquimioterapia y terapias con anticuerpos, anti-CD20 fundamentalmente. Pero con este arsenal, la mayoría de los pacientes recaía -hecho bastante característico de la patología- y, lo más importante, carecían de otras opciones de tratamiento.

Sin embargo, la situación ha cambiado gracias a la investigación traslacional, asegura a DM Javier de la Serna, del Servicio de Hematología del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, quien explica que, por ejemplo, el Laboratorio de Biología Molecular del citado hospital participa en varias líneas de investigación con las que se han descubierto dianas o moléculas propias de las células tumorales de la LLC contra las cuales “se actúa de manera más elegante, más selectiva, de manera que los daños van dirigidos específicamente contra las células de la enfermedad”.

El hematólogo señala, además, otros beneficios: en las células tumorales que se han hecho resistentes a la quimioterapia, los tratamientos son tan activos en ellas como en los pacientes de novo. Y las moléculas son de pequeño tamaño, por lo que se administran por vía oral”.

Diana ‘fascinante’

Una de las nuevas moléculas, “fascinante”, según de la Serna, es un inhibidor de BCL2, proteína clave para la inmortalización de las células. Además, muchas de las células tumorales se inmortalizan por la sobreexpresión de esta proteína. Una de ellas, de pequeño tamaño y denominada venetoclax, ha sido objeto de importantes estudios en LLC, “aunque parece que su actividad antitumoral puede ser útil en otras enfermedades”.

Es la primera vez que se combina un inhibidor de BCL2, el venetoclax, con un anticuerpo monoclonal, el rituximab y que se publican datos en LLC pretratada

Está aprobada desde el pasado año por la EMA europea y la FDA estadounidense para su uso como indicación inicial en monoterapia para un subgrupo de pacientes con LLC: con mutaciones o genética de mal pronóstico o resistencia a múltiples tratamientos, entre otras peculiaridades.

La novedad radica en un sólido ensayo comparativo internacional, el Murano, publicado en The New England Journal of Medicine, donde por primera vez el inhibidor de BCL2, venetoclax, se combina con un anticuerpo monoclonal, rituximab, y también por primera vez se publican datos de combinación en pacientes con LLC petratados: 400 pacientes, 200 en cada brazo de estudio, con dos opciones de tratamiento: quimioterapia con bendamustina más la asociación de rituximab o venetoclax más rituximab combinado.

Control a largo plazo

“Venetoclax tiene un elevado perfil de seguridad, lo que le hace especialmente valioso para combinarlo con otros medicamentos útiles. Para la combinación se eligió rituximab porque este anti-CD20 ha mejorado la quimioterapia estándar con bendamustina, y es un buen tratamiento para pacientes pretratados que recaen con el tratamiento previo”, indica De la Serna, investigador principal en España del Murano.

Los resultados del estudio han sido muy favorables: esta asociación, en comparación con la terapia clásica, ha favorecido el tiempo hasta la progresión, que ha sido muy superior y significativo hasta la recidiva y existe un mayor número de pacientes que obtienen respuestas globales y completas. Además, muchos pacientes que suspenden el tratamiento continúan con un efecto de control de la enfermedad sin seguir recibiéndolo, “aspecto muy destacable que sugiere la posibilidad de un control a largo plazo de la enfermedad”.

Frente a la terapia clásica, la nueva combinación ha registrado respuestas globales y completas

De la Serna subraya un punto adicional y destacado de este nuevo tratamiento: consigue una tasa de enfermedad residual no detectable, objetivo en múltiples patologías oncohematológicas, muy elevada, cercana al 80 por ciento, “cifra muy importante porque hila con el hecho de que se puede detener el tratamiento y es un fenómeno que no se consigue con otras opciones farmacológicas”. De hecho, el estudio publicado plantea la detención del tratamiento después de dos años, pero lógicamente nos referimos a un ensayo. Habrá que observar y comprobar en la práctica clínica, así como si en el caso de que la LLC reapareciera sería posible acometer de nuevo el tratamiento. Son aspectos que aún no se han determinado”.

 

 

Utilización no indefinida, pero efectiva, de un tratamiento

El tiempo de administración es, para Javier de la Serna, uno de los puntos más destacables del ensayo en el que se han combinado las moléculas venetoclax y rituximab. En monoterapia, incluido venetoclax, la posición actual de los modernos tratamientos con nuevas moléculas es su uso indefinido hasta la progresión patológica o hasta que su efecto tóxico no es aceptable. Sin embargo, en la combinación estudiada, que aún no es práctica clínica, este concepto ha empezado a variar, gracias a los datos que se han desprendido del ensayo Murano.

“Este estudio tiene una particularidad ‘valiente’ porque propone que los pacientes se traten durante dos años: rituximab durante seis meses y después tratamiento completo con venetoclax durante dos años. Es un periodo limitado, no es indefinido de por vida”, pero abre perspectivas al control patológico.

La LLC es la neoplasia de linfocitos más frecuentes en España y en Europa, con mayor afectación en personas de 60-65 años, con una incidencia anual de 15 casos por cien mil habitantes en este subgrupo. El 50 por ciento de los casos carece de terapia porque en ellos “aparecen cambios moleculares que confieren a la enfermedad características agresivas que son precisamente las que hay que tratar, explica el experto.

 

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