Javier García Nafría, investigador de excelencia Ramón y Cajal en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, ha participado en un trabajo a través del que se visualiza cómo las proteínas funcionan a nivel molecular, con el objetivo último de crear fármacos mejorados, sin efectos secundarios. Los datos se publican hoy miércoles en Nature y se han obtenido gracias a la utilización de la técnica crio-microscopia electrónica de alta resolución, cuyos avances durante los últimos 6 años han dado lugar al premio Nobel de Química en 2017. Este procedimiento permite obtener imágenes tridimensionales de proteínas con un alto valor terapéutico, antes prácticamente inalcanzables mediante los sistemas disponibles.
Diana terapéutica exitosa
El trabajo se ha realizado a partir de un estudio sobre un fármaco para el asma, aplicando esta técnica desarrollada en parte en el MRC Laboratory of Molecular Biology, de Cambridge, donde Nafría ha trabajado durante ocho años y quien señala que la investigación "representa un paso decisivo para entender a nivel molecular cómo ciertos fármacos activan una ruta de señalización celular preferentemente a otra, con el fin último de poder crear fármacos mejorados".
Según detalla el trabajo, los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) están en la superficie de las células y median la comunicación intercelular en los principales órganos del cuerpo humano. Además, estos receptores son las dianas terapeúticas más exitosas, ya que el 35% de los fármacos usados en la clínica tienen como diana uno de estos receptores.
Como ejemplos se encuentran los fármacos para tratar el Parkinson, la esquizofrenia, el VIH, los ataques cardíacos, la alergia o el asma. Los fármacos que se unen a GPCRs forman el 27% del mercado de fármacos.
Los GPCRs activan señales intracelulares basadas en dos rutas: proteínas G o arrestina. "Los fármacos usados en la actualidad activan las dos rutas con diferentes grados, es decir, mientras que unos fármacos activan más la ruta de las proteínas G, otros activan más la ruta de la arrestina. Este fenómeno se denomina agonismo sesgado".
El problema es que normalmente solo una de las rutas proporciona los efectos beneficiosos del fármaco y la otra proporciona efectos secundarios no deseados. Un ejemplo serían los opiáceos, utilizados como analgésicos (ruta 1) pero que también provocan adicción (ruta 2). "Entender como los fármacos activan una u otra ruta a través del mismo receptor podría ayudar a desarrollar mejores fármacos para un gran número de enfermedades", subraya el investigador.
En este estudio se determinan dos estructuras tridimensionales con resolución cuasi-atómica, una del receptor b1 adrenérgico unido a formoterol (un fármaco para tratar el asma) y a la arrestina y otra estructura con el mismo receptor unido a una molécula (nanobody) que simula la unión del receptor a proteínas G. "Es paso importante para entender a nivel molecular como ciertos fármacos activan una ruta preferentemente a otra, con el fin último de poder crear fármacos mejorados".
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