Descubren mutaciones en un gen no codificante presentes en varios tipos de cáncer

La inmensa mayoría de las alteraciones genéticas que transforman las células normales en células tumorales se han identificado en las zonas codificantes del genoma –es decir, en genes que codifican proteínas-, que sólo representan en torno al 2% de nuestro genoma. El 98% restante corresponde a regiones no codificantes, muy poco conocidas por la dificultad de analizarlas, pero en las que se han identificado unas pocas mutaciones que pueden contribuir a desentrañar la génesis y el desarrollo de distintos tipos de cáncer.

Ahora, un consorcio hispano canadiense de investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Ontario y el Hospital for Sick Children de Toronto, el Hospital Clínico-Idibaps de Barcelona y el Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo ha conseguido identificar dos mutaciones de un gen no codificante, el U1-snRNA, una de ellas presente en la leucemia linfática crónica (LLC) -la leucemia más frecuente en adultos- y el carcinoma hepático, y la otra en diversos subtipos de meduloblastoma, un tumor cerebral.

Estos hallazgos, que aparecen en dos estudios que publica hoy la revista Nature, han sido posibles gracias a una nueva herramienta bioinformática aplicada por el grupo canadiense. Esta permite el análisis de regiones del genoma de las células tumorales previamente inexploradas, tanto por su complejidad como por tratarse de secuencias de ADN altamente repetitivas. Han empleado esta nueva metodología en el estudio de secuencias de tumores depositadas en el Consorcio Internacional de Genomas del Cancer (ICGC), un enorme proyecto colaborativo que reúne genomas de todos los tipos de tumores secuenciados hasta el momento.

El equipo de Barcelona: Ferran Nadeu, Magda Pinyol, Elías Campo y Julio Delgado.

Tras identificar estas dos mutaciones, el grupo canadiense contactó con los centros españoles, puesto que en 2015 el consorcio español para el estudio de la LLC aportó al ICGC el genoma de más de 500 pacientes. “Con la nueva herramienta informática identificaron estas dos mutaciones en los genomas y se pusieron en contacto con nosotros para confirmar si estos hallazgos tenían algún sentido, tanto biológico como clínico”, explica Elías Campo, director de Investigación del Hospital Clínico-Idibaps y catedrático de Anatomía Patológica de la Universidad de Barcelona.

Relevancia funcional y clínica

La validación funcional del descubrimiento ha corrido a cargo del equipo del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), liderado por Xose S. Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo. Los investigadores introdujeron experimentalmente estas mutaciones en células normales y observaron las mismas alteraciones que se producen en las células neoplásicas de los pacientes que presentan esta mutación, confirmándose así una relación causal.

Xose S. Puente y Ander Díaz Navarro, del IUOPA.

Aunque el gen U1-snRNA no codifica proteína, Puente señala que “desde el punto de vista biológico, a pesar de ser uno de los genes más pequeños del genoma, influye en la maduración de la mayor parte de los genes que se expresan en una célula”. Campo añade que “la mutación en este único gen, que controla la maduración del ARN, causa un efecto en cascada en distintos mecanismos moleculares que hacen que la célula tumoral tenga muchos genes alterados”. De hecho, este experto recuerda que en el estudio del consorcio español para el estudio de la LLC ya identificaron mutaciones en una región reguladora, no codificante, que regula la expresión de otros genes. En aquel trabajo, también publicado en Nature, ya plantearon que uno de cada cinco tumores obedece a mutaciones en estas regiones oscuras del genoma.

La LLC, una leucemia peculiar

En esta ocasión, los investigadores del Idibaps, con una larga trayectoria en el estudio de la leucemia linfática crónica, han observado una evolución más agresiva de la enfermedad en los pacientes con esta mutación. “La LLC es una leucemia muy peculiar, ya que hay pacientes que conviven con ella sin necesitar tratamiento mientras que en otros evoluciona rápidamente y requieren tratamiento. En los estudios genómicos ya habíamos encontrado algunas mutaciones que justificaban esa evolución más agresiva, pero no en todos los casos. Y con esta nueva mutación encontramos la explicación para muchos de ellos”, remarca Campo.

En cuanto a su aplicación clínica, estas dos mutaciones servirán como marcador pronóstico en pacientes con LLC o meduloblastoma, pero también abren la puerta a nuevas posibilidades terapéutica. Podrían ser una diana para los fármacos que actúan sobre la maduración del ARN y que están siendo probados experimentalmente en otros tipos de tumores, pero también para la inmunoterapia. “Dado que esta mutación trastorna el mecanismo de maduración del ARN, existen múltiples copias de ARN alteradas que pueden dar lugar a proteínas anómalas susceptibles de ser dianas para tratamientos inmunoterápicos”. A la espera de poder probar los fármacos ya existentes, los investigadores españoles estudian con sus colegas canadienses las bases para el desarrollo de nuevas terapias específicas.

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