El grupo de la Unidad Mixta Universidad de Valencia-IIS La Fe de Hepatología Experimental y Trasplante Hepático, dirigido por José Vicente Castell, ha llevado a cabo un estudio con pacientes afectados por lesión hepática por fármacos, que muestra la existencia de biomarcadores metabolómicos relevantes para los fenotipos colestásico y hepatocelular de lesión hepática por fármacos. Asimismo, revela que con la medida de esos biomarcadores en una muestra pudo establecerse el grado de daño hepatocelular, colestasis o grado de recuperación que un paciente tiene en el momento al que corresponde la muestra.
El estudio, publicado en Archives of Toxicology, es observacional longitudinal y se realizó con 79 pacientes diagnosticados de lesión hepática por fármacos y reclutados a lo largo de tres años en el Hospital La Fe, de Valencia. José Vicente Castell, promotor de esta iniciativa científica, especifica a este medio que cada paciente fue examinado en el momento del ingreso o alta en consultas externas por el episodio de hepatotoxicidad y se obtuvo una muestra de sangre para el estudio metabolómico así como en varias visitas posteriores (3-4), hasta que su caso podía darse como clínicamente resuelto. Las muestras requeridas para el estudio (sangre/plasma) son mínimamente invasivas".
Con todo, a través del análisis metabolómico de muestras de sangre obtenidas a lo largo de su proceso hepático hasta su total recuperación (semanas/meses), se valoraron en el plasma centenares de metabolitos y se obtuvo gran cantidad de información que, debidamente procesada mediante modelos matemáticos bioinformáticos, les permitió "identificar un conjunto de metabolitos que, a modo de firma o huella analítica, resultaron ser característicos y discriminantes del fenotipo y gravedad de la enfermedad”, señala Guillermo Quintás, primer firmante del trabajo.
Toda la información obtenida de cada muestra de cada paciente la condensaron los autores en forma de diagramas gráficos ternarios de una interpretación muy directa y sencilla. “Cada uno de los vértices del triángulo representa el grado de daño hepatocelular, colestásico o grado de recuperación de un paciente en un momento determinado. La información obtenida del metaboloma permite situar dentro de ese diagrama ternario un punto representativo del paciente, cuya distancia a los vértices indica, en primer lugar, el fenotipo de la lesión hepática por fármacos y, en segundo lugar, su gravedad”, señala Castell.
“La representación de los datos del análisis metabolómico dentro del diagrama ternario y a lo largo del proceso hepático, nos permite visualizar de manera muy intuitiva la evolución de la enfermedad y el grado de recuperación”, señala Isabel Conde, quien ha estado a cargo del reclutamiento y diagnóstico de los pacientes.
La novedad del estudio
Según Castell, aplicar la metabolómica a este estudio "ha sido, sin ningún género de dudas, la gran novedad de este trabajo de investigación". Y lo argumenta: "La hepatotoxicidad por medicamentos se diagnostica, básicamente, por la exclusión de otras posibles causas de daño hepático y mediante el uso de escalas de atrición. Con ellos se llega al diagnóstico de “muy probable”, “probable” “dudoso” o “improbable”. Se desconocen hasta ahora biomarcadores específicos de la lesión hepática por medicamentos y los que se manejan son comunes a muchas afecciones hepáticas de distinta naturaleza. Por ello, el objetivo primario fue buscar en el plasma la presencia de biomarcadores que, a modo de firma metabólica, resultaran ser características de los distintos fenotipos de hepatotoxicidad y diferentes del estado de “sano” o “recuperado”. La metabolómica permite de una manera relativamente accesible determinar cientos de metabolitos en una muestra biológica. Estos metabolitos son el resultado de reacciones metabólicas en las células y tejidos que se ven alteradas en los procesos de toxicidad. Por ello, aplicamos esta estrategia, con el fin de averiguar qué metabolitos cambiaban en el transcurso del fenómeno toxico desde que se inicia hasta la recuperación del paciente".
Preguntado por si ese diagrama se puede aplicar como método rutinario del día a día de cualquier hospital, Castell explica que, "esa ha sido, precisamente, la idea que había tras el desarrollo de esta estrategia, que pudiera ser aplicada en un entorno hospitalario y que pudiera ser interpretada con facilidad por los clínicos. Y el objetivo es claro, poder cuantificar la magnitud del daño hepático por medicamentos y la participación de sus distintos fenotipos, hepatocelular, colestásico y mixto, así como anticipar su evolución clínica y, al mismo tiempo, estimar cuán distante se encuentra el paciente de su recuperación funcional total".
El experto reconoce que el análisis metabolómico aún no es un equipamiento habitual en los hospitales españoles, pero afirma que muy pronto lo será, por dos motivos: "En primer lugar, porque su coste actual ha descendido mucho y es muy razonable, y, en segundo lugar, por el creciente valor e interés clínico por la biopsia líquida para el diagnóstico de múltiples patologías y aquí la metabolómica tiene un papel preponderante. Ésta es una aplicación que solo está esperando a que los equipamientos estén accesibles en los hospitales para que pueda usarse y aplicarse".
Qué aporta esta estrategia
Sobre los beneficios derivados de aplicar la estrategia que se propone en esta investigación, Castell señala que de los casos que han podido estudiar mediante esta tecnología, se deducen varias consecuencias. "En primer lugar, que es posible visualizar la magnitud de la gravedad del episodio de hepatotoxicidad (cuánto se aleja el metaboloma del paciente de el del estado normal). En segundo lugar, es posible expresar la evolución del enfermo en forma numérica y si camina hacia el estado de metaboloma de un individuo sano o recuperado. En tercer lugar, permite ver qué peso porcentual tiene el mecanismo de daño hepatocelular o el colestásico en un determinado momento y para un paciente concreto. Por último, gracias a estos diagramas, es muy fácil apreciar que no siempre un mismo fármaco da origen al mismo patrón de daño hepático, si bien algunos de ellos son más homogéneos que otros en el tipo de alteraciones hepáticas que provocan. Por tanto, poder visualizar y anticipar la evolución de la hepatopatía puede servir para adoptar medidas precoces para evitar el deterioro del paciente, antes que solo adoptar una actitud más pasiva, como es la de retirar el fármaco y esperar a que se resuelva espontáneamente".
Con todas estas aportaciones, la pregunta que surge es si eso se traduciría en un ahorro de costes sanitarios. A esta cuestión, el investigador responde que las hepatopatías "se han abordado clínicamente sobre la base de que si se identifica y se retira el fármaco causal, la hepatopatía suele remitir espontáneamente. Los indicadores que se utilizan para estimar la magnitud del daño hepático son básicamente los enzimas hepáticos, bilirrubina, albúmina, INR y poco más. Sin embargo, las alteraciones metabólicas hepáticas que un fármaco puede causar van mucho más allá. Por ello, el análisis del metaboloma da un visión más acertada sobre la naturaleza, alteraciones y previsible evolución del paciente. Y en la medida en que el clínico pueda anticiparse a una evolución desfavorable estará evitando ulteriores complicaciones y mayor gasto sanitario".
Hay que recordar que esta investigación forma parte del proyecto europeo Hecatos. “Este trabajo es un logro de primera magnitud dentro de los objetivos del proyecto”, señala Jos Kleinjans, de la Universidad de Maastricht, coordinador del proyecto y autor del trabajo.
Más sobre la lesión hepática por fármacos
La lesión hepática por fármacos es una reacción adversa asociada a la administración de un medicamento que puede evidenciarse tanto en las etapas de desarrollo, como durante su ulterior uso clínico, una vez aprobado como medicamento. Se presenta bajo tres formas clínicas: con predominio del daño hepatocelular y muerte de los hepatocitos, como una colestasis (disminución del flujo biliar) o bajo un patrón mixto.
Según datos de Castell, "se calcula que la hepatotoxicidad supone entre 1/600 a 1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios y que los fármacos son responsables de entre el 2 y el 5% de los casos de ictericia que ingresan en un hospital, así como de, aproximadamente, un 10% de los casos de hepatitis aguda y de entre el 7 y el 20% de los casos de insuficiencia hepática fulminante".
El experto afirma que en España se estima que "la hepatitis tóxica por medicamentos supone el 14% de los casos de pacientes que ingresan en un hospital con indicadores clínicos de lesión hepática (elevación de transaminasas o de bilirrubina, 5x los valores normales)".
En Estados Unidos y en Europa la hepatotoxicidad por medicamentos ocupa la primera posición dentro del fallo hepático fulminante que requiere trasplante.
A su juicio, "la hepatotoxicidad por medicamentos, en la medida en que se diagnostica por exclusión de otras patologías, seguramente, ha pasado desapercibida e infradiagnosticada en muchos casos".
En cuanto a los fármacos que más están implicados en el daño hepático, afirma que van variando con los años en función de cómo esté extendido el uso de esos medicamentos (entre otras razones). "Así, en los años 60, la clorpromacina era la causa más frecuente de ictericia producida por fármacos, que en la década siguiente fue substituido por el anestésico halotano. Hoy día es frecuente que los primeros lugares del ranking lo ocupen fármacos con menor potencial hepatotóxico, pero con un mayor número de prescripciones; por ejemplo, en el mundo anglosajón, el paracetamol, un fármaco muy seguro a las dosis recomendadas, sigue siendo la principal causa de fallo hepático por sobredosis del fármaco, dado su extensivo uso y abuso. En España, la asociación amoxicilina y clavulánico se encuentra hoy día entre los de mayor frecuencia de casos. Entre los más frecuentes están también los antinflamatorios, tuberculostásicos y esteroides, inmunomoduladores".
El experto menciona que una excelente recopilación de datos actualizados en la web LiverTox.
"En España, la hepatitis tóxica por medicamentos supone el 14% de los ingresos hospitalarios con indicadores clínicos de lesión hepática"
Según los investigadores, detrás de la lesión hepática por fármacos, en muchas ocasiones, también está el uso extendido de productos de parafarmacia o herboristería. Y es que, como detalla Castell, "existe la creencia injustificada de que los productos de herboristería, por ser naturales están exentos de efectos hepatotóxicos y no es el caso". Tanto es así que sostiene que "hay potentes hepatotoxinas naturales, como la a-amanitina de algunos hongos venenosos o las aflatoxinas, producidas por hongos en la fermentación de productos mal almacenados".
Entre las plantas más comunes, señala la hepatotoxicidad por el Hipericum perforatum (hierba de S. Juan). "Y no es infrecuente -añade- la aparición de cuadros de hepatotoxicidad por el uso de preparados de herboristería de composición diversa y no siempre bien establecida". En este sentido, defiende que los medicamentos, a diferencia de otro tipo de compuestos, "tienen tras de sí extensos estudios de seguridad y eficacia antes de ser autorizado su uso y comercialización. Otros productos bioactivos, como los mencionados, carecen de esos estudios de seguridad tan exhaustivos".
Perfil del paciente
Preguntado por el perfil del paciente con lesión hepática por fármacos, asegura que puede ser el de cualquier persona, "con tal de que la dosis supere un cierto valor". Centrándose en el paracetamol, dice que, aun siendo muy seguro, "por encima de una dosis que podríamos situar por encima de los 15-20g en una sola toma, causa daño hepático de naturaleza hepatocelular en todos los individuos".
Sin embargo, la situación más frecuente es que aparezcan cuadros de hepatotoxicidad por un determinado fármaco solo en algunos individuos y a dosis que son bien toleradas por el resto. Hablamos en este caso de hepatotoxicidad idiosincrásica. Se trata, por lo general, de individuos particularmente sensibles a las alteraciones hepáticas que en ellos produce un determinado fármaco. Las razones por las que un individuo puede ser sensible a un fármaco concreto son de diversa índole. El escenario más fácil de comprender es aquel en el que se da el fenómeno de una idiosincrasia metabólica del fármaco, esto es, en ese individuo el medicamento se metaboliza y elimina de una forma diferente a la del resto de individuos y en ese paciente sensible pueden formarse metabolitos diferentes de los que se forman en el resto de individuos y que alguno de ellos sea particularmente más toxico. Hay razones de tipo genético asociado a polimorfismos y variantes de los enzimas de metabolización de fármacos, de genes y de proteínas de transporte de fármacos o de otros metabolitos al canalículo biliar que hacen que los efectos del fármaco en estos individuos sea más notoria. Por último, en algunos individuos, es la participación del sistema inmune contra hepatocitos que han sido haptenizados por el fármaco los responsables de esa respuesta idiosincrásica.
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