La ventilación mecánica puede estimular la migración de las células tumorales en cáncer de pulmón y, en consecuencia, la formación de metástasis, según una investigación que ha descubierto también cómo un fármaco utilizado en el tratamiento de la hipercolesterolemia puede frenar este proceso.
El estudio, llevado a cabo por investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), el CIBER de Enfermedades Respiratorias, la Universidad de Oviedo y el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, ha sido publicado en la revista European Respiratory Journal.
El grupo de investigación traslacional en paciente crítico de Guillermo Muñiz Albaiceta, uno de los firmantes del estudio, lleva casi una década indagando en los efectos de la ventilación mecánica en pulmones sanos y cómo tratar de paliar el daño causado. Como línea de trabajo adicional comenzaron a analizar el efecto en pulmones que presentaban un tumor.
Efecto en la transcripción genética de las células
“Sabemos que cualquier célula del organismo reacciona ante estímulos físicos, como pueden ser los que se producen en la ventilación mecánica. Por eso nos planteamos observar qué sucede cuando las células tumorales son sometidas al estiramiento inherente a este tipo de procedimientos”, señala este especialista.
Y lo que vieron en cultivos celulares es que las células se volvían más agresivas e invadían más otros tejidos, consecuencias que se observaron también en modelos de ratón en los que vieron que se provocaban más metástasis, en concreto el riesgo era cinco veces mayor.
Y es que la ventilación mecánica induce cambios en la transcripción genética de las células que alteran sus características y facilitan su diseminación, según el estudio liderado por Guillermo Muñiz e Inés López Alonso.
“Incluso un periodo corto de ventilación mecánica en pulmones con cáncer puede posteriormente favorecer la aparición de metástasis”, explica Inés López Alonso.
Las conclusiones fueron observadas también en humanos, a través de un estudio realizado en pacientes con cáncer de pulmón, sin metástasis y sometidos a cirugía por cualquier causa diferente a la resección del tumor. “La mayor parte de las indicaciones estaban relacionadas con patología vascular y complicaciones derivadas del uso del tabaco”, precisa Albaiceta
Y comprobaron como el riesgo de metástasis a medio plazo era mucho mayor en el grupo de pacientes sometidos a ventilación mecánica que en el caso de pacientes que no habían tenido que ser intervenidos y, por tanto, no conectados a un ventilador, en concreto cinco veces mayor.
Cambios en la respuesta de las células tumorales
El aumento en la diseminación metastásica está dirigido por cambios en la respuesta de las células cancerígenas al estrés mecánico que induce el ventilador. La transducción de esta señal mecánica, denominada mecanotransducción, induce una alteración de la transcripción génicas, promoviendo cambios en los mecanismos celulares que en último término favorecen la supervivencia tumoral.
“Cuando se opta por la ventilación mecánica en el abordaje de un paciente es porque es inevitable para conservar la función respiratoria, es un procedimiento indispensable para mantenerle con vida. Lo que vemos es que el precio que se paga es alto”, explica Muñiz.
Dado que la ventilación mecánica es imprescindible en determinadas situaciones, el equipo de Muñiz Albaiceta lo que trató de investigar es si podía haber algún mecanismo para evitar que las células tumorales se volviesen más agresivas.
En la investigación el equipo llevó a cabo una secuenciación masiva de los genes que expresaban las células tumorales y comprobaron como algunos miles de ellos cambiaban porque el estrés mecánico supone un estímulo muy intenso para las células.
Hallazgo sorprendente
Observaron que varios de esos genes ya estaban descrito y relacionados con la regulación de la invasividad y el comportamiento celular. Sin embargo, lo que no esperaban y les causó más sorpresa fue comprobar como un grupo numeroso de esos genes estaban relacionados con la regulación del metabolismo del colesterol.
“Entre los mecanismos alterados destaca la ruta de síntesis del colesterol, implicada en cambios en las propiedades físicas de la célula, ya que el porcentaje de esta moléculas determinante de la rigidez de las membranas”, indica Albaiceta, de modo que las membranas blandas facilitan la movilidad y la migración celular, lo que hace que el metabolismo del colesterol sea clave en la invasividad de las células cancerosas,
Una diana que brillaba con luz propia
“Este hallazgo nos proporcionó una diana que brillaba con luz propia”, señala este experto, porque existen muchos fármacos disponibles para el tratamiento de la hipercolesterolemia que están muy probados y son seguros y eficaces.
Por ello probaron en modelos de ratón con enfermedad tumoral sometidos a ventilación mecánica el efecto de alirocumab, un fármaco utilizado para el tratamiento de la hipercolesterolemia y que bloquea la proteína PCSK9, encargada del reciclaje del receptor del colesterol LDLR, lo cual induce cambios en el contenido celular del colesterol y con ello en las propiedades mecánicas celulares. El objetivo era comprobar si tenía alguna incidencia en la aparición de metástasis.
Y lo que vieron es que se reducía significativamente la incidencia porque las células de los ratones tratados con este fármaco aumentaban su contenido en colesterol, lo que hace que se vuelvan más rígidas y pierdan la capacidad de migrar y, en consecuencia, de generar metástasis. Las células con una membrana rígida no pueden moverse con facilidad. “Esto lo comprobamos claramente en animales de experimentación. Vimos que con este fármaco el aumento de la agresividad en las células tumorales se perdía”.
Así este trabajo presenta como novedades importantes, por un lado, la demostración del impacto incluso por un periodo corto de tiempo de la ventilación mecánica en el riesgo de generación de metástasis en pacientes con tumores pulmonares, lo que tiene una notable repercusión en la práctica clínica, y, por otro, el potencial de alirocumab para modular la respuesta metastásica de las células tumorales, “lo que abre un campo de estudio con gran potencial de transferibilidad al paciente”, destacan los autores, que apuntan que sería interesante llevar a cabo un ensayo clínico para tratar de comprobar el efecto del fármaco en humanos.
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