En marzo de 2020, cuando el nuevo coronavirus empezaba a mostrar su cara más feroz, dos investigadores de la Universidad de Oxford (Reino Unido) tuvieron claro que era necesario contar cuanto antes con armas contra la infección cuyo beneficio pudiera demostrarse científicamente. Iniciaron entonces el ensayo RECOVERY, diseñado para comprobar la utilidad que podían tener contra el Covid-19 distintas terapias ya aprobadas para otros usos. Y enseguida obtuvieron resultados.
En junio, ya había evidencias claras de que la dexametasona, un corticosteroide barato y conocido desde hacía décadas, era capaz de reducir las tasas de mortalidad en pacientes con complicaciones respiratorias graves. «La dexametasona es económica, está ampliamente disponible, y podrá ser usada de forma inmediata para salvar vidas en todo el mundo», señaló, con los primeros datos en la mano, Peter Horby, Profesor de Enfermedades Emergentes de la citada universidad y, junto a Martin Landray, líder del ensayo que ha seguido dando frutos. Hoy, la dexametasona es una de las principales terapias usadas contra el Covid en las UCIS. Un viejo fármaco que, gracias a la investigación, ha cobrado una nueva vida.
El de la dexametasona es un ejemplo paradigmático de reposicionamiento farmacológico, una estrategia que permite identificar -y aprovechar- el potencial terapéutico oculto de medicamentos ya aprobados (o incluso descartados) para otras indicaciones. La pandemia, debido a la urgencia por encontrar terapias efectivas, ha espoleado el interés por este tipo de desarrollo de medicamentos que tiene en la inteligencia artificial un valioso aliado.
«Históricamente, las nuevas indicaciones han surgido a través de la serendipia, de la coincidencia de circunstancias difícilmente planificables», señala Cecilia Martínez, doctora en Farmacia y secretaria de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Es el caso conocido de Viagra, un fármaco diseñado contra la angina de pecho que no mejoraba los problemas coronarios de los pacientes y, sin embargo, tal como comprobaron los participantes varones de los ensayos clínicos, sí era capaz de provocar notables erecciones. Pfizer cambió su destino convirtiéndolo en un tratamiento contra la disfunción eréctil que ha hecho historia.
No obstante, hoy en día, la mayoría de los reposicionamientos vienen de una búsqueda más racional, continúa la especialista, quien explica que los avances en estrategias computacionales y de gestión de big data, así como el mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos y de acción de los fármacos y de la diana a tratar están abriendo vías de investigación imposibles hace tan sólo unas décadas.
Así, la inteligencia artificial ya permite, por ejemplo, predecir las posibles dianas que tendrá una molécula incluso antes de ser sintetizada. O probar, de forma ágil y sistemática, mediante un cribado automático, la posible efectividad de un tremendo abanico de compuestos para una determinada afección. «Trabajamos con colecciones de miles de fármacos que están aprobados o que, aunque fallaron al mostrar su eficacia, sí pasaron las pruebas de seguridad», explica Mabel Loza, catedrática de Farmacología y responsable del grupo de investigación BioFarma de la Universidad de Santiago (CiMUS).
Encontrar la aguja en un pajar
El proceso, a grandes rasgos, se parece al que se ve en las series policiacas, cuando la búsqueda precisa en una enorme base de datos permite dar con el culpable.
Darle una nueva vida a un viejo fármaco sigue siendo una tarea compleja, casi como la de encontrar una aguja en un pajar. Pero las herramientas de manejo de big data han acelerado significativamente la búsqueda. Contamos, en definitiva, con muchas más pistas para localizar a esa aguja perdida. Y la búsqueda está dando sus frutos.
«Se ha publicado que hasta el 30% de las nuevas moléculas que han sido aprobadas por las agencias reguladoras han conseguido nuevas indicaciones a través de esta estrategia», señala Martínez, quien recuerda que el reposicionamiento de fármacos permite agilizar y abaratar de forma notable la llegada de un nuevo fármaco al mercado.
Mediante las estrategias convencionales, desarrollar un medicamento nuevo supone un coste de alrededor de 2.200 millones de euros y un proceso de no menos de 10 años. Pero el reposicionamiento de fármacos permite «abaratar mucho y acelerar en cinco o seis años la llegada al paciente», coincide Loza. Porque en estos casos, aclara, no hay que repetir las primeras fases de investigación, los que corresponden a los estudios preclínicos y clínicos de seguridad. Esos medicamentos ya han demostrado que no son peligrosos, por lo que, salvo que la vía o la dosis a administrar sea muy diferente, no tienen que volver a probar su seguridad.
«Hay que aprovechar todo ese potencial porque es un bien social, abarata los costes y son más seguras las pruebas en humanos», subraya Loza, quien recuerda que uno de los fármacos más conocidos, la aspirina, ha vivido varias reconversiones desde su lanzamiento como analgésico en 1899. Hoy se usa, entre otras indicaciones, para prevenir infartos, ictus y problemas tromboembólicos.
Enfermedades raras
«En enfermedades raras también hay muchos ejemplos de reposicionamiento. En un área donde hay poca inversión industrial, el resposicionamiento abre todo un camino», señala Loza.
«Hay unas 7.000 enfermedades huérfanas, de las cuales unas 4.000 todavía no tienen tratamiento. La necesidad médica es inmensa. Además, encontrar tratamientos para estas enfermedades abre vías nuevas de actuación para problemas tan relevantes como el Parkinson o el Alzheimer, que afectan a millones de personas en todo el mundo», señalan fuentes de Som Biotech, una compañía española que ha desarrollado una tecnología pionera de reposicionamiento de fármacos.
Su proyecto ha permitido identificar a bevantolol, un antiguo betabloqueante, como posible tratamiento para los movimientos espasmódicos involuntarios que provoca la enfermedad de Huntington. «Después de haber finalizado los ensayos clínicos en fase IIa con resultados positivos, podemos afirmar que el bevantolol es un fármaco eficaz con un perfil de seguridad más elevado que el correspondiente al de los dos fármacos alternativos que se están utilizando para esta enfermedad», señalan las citadas fuentes. La compañía también ha iniciado un proyecto para hallar medicamentos eficaces contra el Covid.
Este último también es el caso de Rodolfo Gómez, responsable del Grupo de Patología Musculoesquelética del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago de Compostela (IDIS), cuyo equipo ya trabajaba antes en el reposicionamiento de fármacos para tratar enfermedades musculoesqueléticas y, a raíz de la pandemia, ha ampliado su radio de acción al Covid al descubrir una posible diana común.
Evitando las falsas expectativas
Cuando llegaron los primeros datos desde Wuhan (China), los investigadores se dieron cuenta de que los mecanismos por los que en el Covid se desarrolla una respuesta inflamatoria descontrolada -la conocida como tormenta de citoquinas-, eran muy similares a lo que ellos estaba abordando en reumatología, por lo que iniciaron una investigación paralela. Sus análisis han arrojado resultados prometedores.
Un antidepresivo accesible y «con un perfil de seguridad muy bueno», podría ser muy útil para frenar la respuesta inflamatoria mediada por la inmunidad innata tanto en enfermedades como la artrosis como en Covid u otras patologías. El equipo cuenta con evidencias in vitro y clínicas del papel protector del fármaco ante este tipo de procesos, señala Gómez, quien está pendiente de poder iniciar ensayos clínicos y prefiere ser cauto después de lo sucedido en la pandemia con la hidroxicloroquina, aupada al estrellato sin la suficiente evidencia científica.
Loza, que también tiene entre manos un proyecto de reposicionamiento para Covid-19, coincide en este punto. «Hay plazos y procedimientos científicos que hay que respetar siempre. De lo contrario, se corre el riesgo de generar falsas expectativas, con todo el perjuicio que eso conlleva», concluye.
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