La farmacéutica alemana Merck ha presentado resultados de su nuevo medicamento evobrutinib en el 37º Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (Ectrims) celebrado entre el 13 y el 15 de octubre. Este compuesto en fase III de desarrollo es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) de administración oral.
Xavier Montalbán, jefe de Servicio de Neuroinmunología Clínica del Hospital Valle de Hebrón de Barcelona y director del Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña, explica a DM/CF que en EM recurrente (EMR), "los resultados de la fase II mostraron que esta terapia es el primer y único BTK que muestra una eficacia alta y sostenida durante 108 semanas en los estudios clínicos, como se ve en la tasa de recaída anualizada".
Datos de fase II
Montalbán, investigador de las fase II y III con este compuesto, señala que en Ectrims la compañía ha compartido los datos en fase II de un análisis post-hoc que muestra reducciones significativas en las lesiones de expansión lenta. Montalbán afirma que estas lesiones son "crónicas, activas y desmielinizadas, y pueden ser un indicador de la progresión de la enfermedad".
Los resultados de fase II anteriormente publicados mostraron que durante 24 semanas de tratamiento, el número total acumulado de lesiones T1 potenciadoras de gadolinio (T1Gd +) se redujo con 75 mg de evobrutinib una y dos veces al día, en comparación con placebo. Los resultados de la tasa de recaída anualizada en la fase doble ciego se mantuvieron durante el estudio de extensión de etiqueta abierta, y los pacientes que recibieron evobrutinib 75 mg dos veces al día mostraron un tasa de 0,11 en la semana 48 y de 0,12 para el período de 108 semanas.
Los nuevos datos presentados en Ectrims evalúan el efecto del tratamiento sobre el volumen de las lesiones de expansión lenta desde el inicio hasta la semana 48. El fármaco mostró una reducción frente al placebo de forma dependiente de la dosis, con el efecto más alto con 75 mg dos veces al día. El análisis de un subgrupo muestra que el volumen de lesiones de expansión lenta fue más evidente en pacientes con la enfermedad en estado más avanzado.
Posible beneficio
La compañía señala que este tipo de lesiones se asocian a inflamación crónica del SNC y son un posible resultado de la acumulación de daño neuronal, especialmente de pérdida axonal, y ocurren independientemente de la inflamación aguda asociada a las lesiones Gd+. Los nuevos resultados y combinados con los anteriores en la reducción de las lesiones Gd+, sugerirían que el fármaco reduce la neuroinflamación aguda y la crónica, que se asocian a un empeoramiento de la progresión de la discapacidad.
Además de la medición del volumen de lesiones de expansión lenta, la determinación de los niveles de neurofilamentos de cadena ligera en sangre (NfL en inglés) es otro indicador de la progresión. Resultados previos habían mostrado que evobrutinib reduce de forma significativa los niveles de NfL en sangre en la semana 12, y que los niveles se mantienen reducidos a las 24 semanas.
El análisis post-hoc del estudio de fase II presentado en Ectrims demostró que los niveles basales altos de NfL son predictores de mayor actividad, tanto en brotes como en resonancia magnética. "Estos datos muestran que 75 mg una o dos veces al día redujeron las lesiones activas en la resonancia magnética y las recaídas en comparación con placebo o evobrutinib 25 mg una vez al día durante 24 semanas, incluso en sujetos con EM más avanzada y con niveles basales altos de NfL. Aunque estos son hallazgos iniciales, los datos de NfL emparejados con los datos de lesiones de expansión lenta continúan mostrando el beneficio potencial de evobrutinib en la progresión de la enfermedad", afirma Montalbán.
Ensayos de fase III
Evobrutinib ya se está estudiando en los ensayos de fase III Evolution en esclerosis múltiple recidivante con dosis de 75 mg dos veces al día. Según Montalbán, es el primer compuesto de su clase en completar la inscripción de fase III en EMR. El neurólogo reconoce que la I+D en esclerosis múltiple atraviesa un momento dorado. "Estamos desde hace años atravesando un período de entusiasmo gracias a la aparición de nuevas moléculas con diferentes mecanismos de acción que han mejorado claramente el pronóstico de nuestros pacientes".
"Atravesamos un periodo de entusiasmo con la aparición de nuevas moléculas que mejoran claramente el pronóstico"
El fármaco actúa inhibiendo la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que según Montalbán, juega un papel clave en el desarrollo y funcionamiento de varias células inmunes, incluidos los linfocitos B y los macrófagos. "Evobrutinib está diseñado para inhibir tanto las respuestas primarias de las células B, como la proliferación y la liberación de anticuerpos y citocinas, sin afectar directamente a las células T", apunta.
"Según lo que ya sabemos sobre evobrutinib y su capacidad para retrasar la progresión de la enfermedad, los BTK pueden ser un elemento importante en el futuro tratamiento de la EM", defiende el experto. En el caso de evobrutinib, "podría posicionarse claramente como fármaco de primera línea y quizá como tratamiento de base tras fármacos de inducción".
Seguridad
En el congreso también se presentó un análisis de seguridad con datos de tres estudios de fase II en lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y EMR de 1.083 pacientes, que incluyó diferentes dosis de 25 mg o 75 mg una vez al día, o 50 mg o 75 mg dos veces al día.
Los resultados muestran que en general, evobrutinib fue bien tolerado, con tasas de eventos adversos similares a placebo. Los eventos adversos más frecuentemente notificados fueron infecciones del tracto urinario (9,5% frente a 8,5% de placebo), nasofaringitis (7,3%, 5,5%), diarrea (6,2%, 4,8%) y aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (2,9%, 1,5%). Las elevaciones de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticas y reversibles al suspender el tratamiento.
"Después de la finalización de los ensayos de fase II de AR y LES, se descubrió que, lamentablemente, no se cumplieron los criterios de valoración principales de eficacia de ambos estudios. Si bien esos resultados son decepcionantes, es alentador que no se identificaron nuevas señales de seguridad y que el perfil de seguridad de evobrutinib fue consistente en todos los ensayos clínicos de fase II", concluye el neurólogo.
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