Los ensayos clínicos que han permitido la aprobación de las terapias con linfocitos CAR-T se han planteado, como es habitual, con criterios de elegibilidad estrictos. No obstante, en la práctica clínica de vida real se trata a pacientes que pueden alejarse de la población representativa de los estudios. A medida que se acumula experiencia con esta terapia celular avanzada, los especialistas recogen datos sobre seguridad y efectividad fuera de los límites del ensayo. Sobre esos límites se ha centrado una de las sesiones científicas del congreso de la SEHH y la SETH, impartida por la hematóloga Mi Kwon, responsable del Programa Clínico de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH) y Terapia CAR-T en el Servicio de Hematología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, en Madrid.
La especialista recuerda que, a día de hoy, están disponibles dos productos comerciales de CAR-T para el tratamiento de enfermedades hematológicas CD19+, en concreto, para el linfoma B difuso de célula grande refractario o en recaída, el linfoma primario mediastínico refractario o en recaída, y para la leucemia linfoblástica refractaria o en recaída en pacientes hasta 25 años. “La introducción de estas terapias ha revolucionado el tratamiento en un grupo de pacientes que tenía un pronóstico infausto. Sin embargo, son terapias que están asociadas a efectos adversos, algunos bien definidos y bastante característicos, como el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad”.
De ahí que sea “lógico pensar que a un paciente con comorbilidades orgánicas persistentes le costará más superar eventuales complicaciones asociadas al tratamiento, en especial si son en grados severos”, matiza la experta, por lo que se valoran aspectos como el estado funcional y la comorbilidad en la selección de pacientes.
Aumento exponencial del uso de las CAR
Son factores cada vez con más relevancia “por el aumento exponencial en el uso de las CAR-T”, pues los médicos pronto dispondrán de nuevas indicaciones y más productos y, por tanto, más opciones se abrirán a un mayor número de pacientes.
La base científica de la restricción de la entrada en los ensayos clínicos por la edad no ha sido bien establecida; no obstante, las restricciones etarias contempladas en los estudios tienden a mantenerse y en general suelen emplearse como un sustituto de la carga de morbilidades. Pero, como expone Kwon a este medio, “la edad como variable aislada no está asociada a peores resultados en términos de desarrollo de toxicidad grave ni en supervivencia libre de evento”. De hecho, la experiencia indica que la terapia con CAR-T puede ir bien en pacientes muy mayores; como anécdota, el paciente de más edad tratado en el centro de Kwon tenía 79 años, y en la bibliografía aparecen enfermos de 90 años.
La edad no tiene por qué ser excluyente
“Esta percepción se sostiene también con los datos publicados tanto en los estudios pivotales -donde, si se analizan los resultados en el subgrupo de pacientes con edad avanzada, las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión no fueron diferentes del grupo de pacientes más jóvenes- como en los estudios de vida real.
“En una experiencia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que incluyó a pacientes mayores hasta un tope de 86 años, al distinguir entre mayores y menores de 65 años tampoco se observan diferencias ni en las características basales de los pacientes y de sus enfermedades, ni en la la frecuencia de toxicidades -síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad-, así como tampoco en otras complicaciones como infecciones y citopenias prolongadas. Tampoco se vieron diferencias en cuanto a los resultados de la supervivencia libre de progresión”, resume.
“Por otro lado, las comorbilidades “deben valorarlase de forma individualizada y multidisciplinar”, recalca Kwon. Los protocolos farmacoclínicos de uso de terapias avanzadas en el Sistema Nacional de Salud reflejan que los pacientes que van a recibir este tratamiento han de tener una función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuadas para poder tolerar el tratamiento. En los ensayos clínicos, más o menos de forma similar, se establecieron una serie de criterios sobre la función orgánica de los pacientes incluidos.
Sin embargo, al igual que ocurre con la edad, las restricciones de inclusión por comorbilidades son algo más laxas en la vida real. Entre los estudios que han analizado este aspecto destacados por la ponente -“todavía escasos”- se puede mencionar un trabajo realizado en el Centro del Cáncer MD Anderson sobre la administración del CAR-T en vida real en pacientes con linfoma B.
En ese estudio se incluyó a un grupo significativo de enfermos que no cumplían criterios del ensayo pivotal, tales como un estado funcional medido por la escala ECOG peor que 1 y alteraciones o disfunciones orgánicas preexistentes (en la función renal; en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo o FEVI y en la bioquímica hepática).
El análisis en detalle del subgrupo revela una supervivencia libre de progresión y global menores comparadas con las de los pacientes que no tienen estas comorbilidades, si bien los autores destacan que el 34% alcanza 12 meses de supervivencia libre de progresión, “por lo que todavía habría margen de que parte de este tipo de pacientes pueda obtener buenos resultados a largo plazo”, reflexiona Kwon.
De manera específica sobre la neurotoxicidad, menciona evidencia sobre restricciones en algunos estudios clínicos con CAR-T para los pacientes con antecedentes neurológicos (epilepsia, daño cerebral, demencia y Parkinson, entre otros), y alude a una experiencia publicada, “limitada pero ilustrativa”, sobre tres casos de pacientes pediátricos con comorbilidades neurológicas importantes que reciben la terapia celular sin desarrollar el efecto adverso y donde se constata la posibilidad de “controlar la enfermedad para dar tiempo a la recuperación neurológica”.
Para evalular la eficacia de la terapia CAR-T se analizan diferentes variables clínico-biológicas, entre ellas, el seguimiento de los niveles de los linfocitos CAR a lo largo del procedimiento. Para seguir esos niveles, se rastrea el dominio de reconocimiento del antígeno CD19, el FMC63 -común para las terapias dos CAR-T comercializadas-.
Ventajas del seguimiento con la PCR digital
La técnica gold standard en esta medición es la citometría de flujo, pues permite detectar diferentes subpoblaciones celulares, evaluar su estado y determinar los niveles de expresión de la proteína, sin embargo, tiene algunas limitaciones como la sensibilidad y la dificultad para detectar los niveles de CAR en muestras de plasma o tejido. Por ello, en los últimos tiempos se han implementado otras metodologías, como la PCR cuantitativa y, aportando mayor sensibilidad, la PCR digital.
Una investigación realizada en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, ha indagado en la utilidad de la PCR digital como metodología para seguir la terapia CAR-T en pacientes con linfoma B, comparándola con la citometría de flujo y la PCR cuantitativa. El trabajo fue seleccionado como la mejor comunicación en CAR-T o TPH del congreso nacional de Hematología.
Análisis en paralelo
El investigador Diego Carbonell, del citado centro madrileño, presentó las principales conclusiones del estudio, en el que se realizó el seguimiento molecular de CAR-T anti-CD19 a 44 pacientes con linfoma B tratados con las CAR-T que se analizaron con las tres metodologías en paralelo. “Se tomaron 1.320 muestras de sangre periférica en los días +7, +14, +30, +90 tras la infusión del CAR-T. Quedó manifesta la superioridad de la PCR digital en cuanto a la detección del nivel de CAR sobre la PCR cuantitativa”, concluye.
Puesto que la PCR digital muestra mayor correlación con la citometría de flujo para la detección de CAR que la PCR cuantitativa, y que aporta más sensibilidad que las otras dos técnicas, los investigadores concluyen la potencial ventaja de esa metodología para el seguimiento de los pacientes tratados con las CAR.
'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas
via Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/3bcjPPx
No hay comentarios:
Publicar un comentario