No cabe duda de la gran contribución de las vacunas en la lucha contra la pandemia de SARS-CoV-2, pero mientras el virus siga circulando, hacen falta más y mejores tratamientos. De los medicamentos en investigación ninguno ha despertado tanta expectación como molnupiravir, un antiviral que puede convertirse en el primer y único fármaco oral indicado para fases iniciales de la covid-19. Acerca la posibilidad de tratar a los pacientes de forma ambulatoria y evitar que progresen a fases más graves.
El pasado 1 de octubre las compañías americanas MSD y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron en una nota de prensa que su antiviral había reducido un 50% el riesgo de hospitalización o muerte en pacientes adultos no hospitalizados con covid-19 de leve a moderada y al menos un factor de riesgo de progresar a enfermedad grave.
Datos de fase III
Los resultados proceden de un análisis interino del ensayo de fase III Move-Out, que mostraron que a los 29 días desde la aleatorización, el 14,1% de los pacientes tratados con placebo (53/377) fueron hospitalizados o fallecieron, en comparación con un 7,3% de hospitalizaciones entre los pacientes que recibieron molnupiravir (28/385), ya que no se reportaron muertes en el grupo del antiviral y sí 8 en el del placebo.
El ensayo se llevó a cabo en pacientes no vacunados, que habían comenzado a experimentar síntomas en los 5 días previos al inicio del tratamiento. Todos presentaban algún factor de riesgo, como tener más de 60 años, obesidad, diabetes o enfermedad cardiaca, entre otros. En un 40% de los pacientes incluidos en el análisis había datos de secuenciación viral, que demostraron que el fármaco fue eficaz frente a las variantes Gamma, Delta y Mu, y su perfil de seguridad fue comparable al placebo.
Desde MSD España, su director médico, Joaquín Mateos, califica los resultados de “muy relevantes”. Explica que, de ser aprobado, el tratamiento se tomaría durante cinco días, dos veces al día, y que es importante comenzar el antiviral en los cinco primeros días desde que empezaron los síntomas. “En esta ventana de tiempo suele tratarse de pacientes que acuden a Atención Primaria en busca de un diagnóstico para su cuadro de síntomas”.
Molnupiravir se ha investigado en un régimen de tratamiento de cinco días, dos veces al día
El anuncio ha despertado el interés de los expertos consultados por CF, pero todos se muestran cautos en cuanto a la interpretación de los datos hasta que no se publiquen los resultados completos y sean objeto de una revisión crítica. De momento, la agencia europea EMA ya ha iniciado la revisión continua de la información disponible sobre el compuesto. También, su homóloga estadounidense FDA ya ha recibido la petición de MSD para la autorización para su uso de emergencia. El regulador norteamericano ha convocado una reunión el próximo 30 de noviembre con su comité asesor para ayudarle a adoptar una decisión sobre la aprobación del medicamento y en qué condiciones podría ser usado.
“Existe una necesidad de disponer de fármacos antivirales eficaces para el tratamiento de la covid-19”, advierte Antonio Vallano, coordinador del Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio Catalán de Salud y portavoz de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC). De momento el único antiviral autorizado en el tratamiento de la covid-19 es remdesivir, “cuyos resultados han sido motivo de un gran debate y discusión sobre la relevancia clínica de su eficacia. Además, otros antivirales que inicialmente fueron utilizados, como lopinavir/ritonavir, posteriormente se demostró que no eran eficaces”, resalta el farmacólogo.
La eventual disponibilidad de molnupiravir cubriría una laguna en el abordaje de la covid-19, coincide José Ramón Arribas, jefe de Sección de Medicina Interna del Hospital La Paz (Madrid) y experto de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc). “Una de las necesidades no resueltas es disponer de un antiviral en los primeros días de la enfermedad, que es cuando la replicación viral es la causante de la mayor parte del daño. Para que funcione tiene que emplearse en los primeros días de la enfermedad, y esto tiene unas implicaciones globales: para muchos países debe tener un precio adecuado y, aunque así sea, si hay dificultad para acceder a los test diagnósticos, tampoco podrá ser útil”, alerta.
La necesidad de ceñirse a este marco temporal de cinco días también “supone una limitación importante en un país como España”, interpreta Jesús Sierra, jefe de Sección de Uso Racional de la Farmacia del Hospital de Jerez de la Frontera y portavoz de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Para Sierra, es muy probable que la confirmación de casos positivos de covid-19 se esté demorando más allá de estos cinco días con síntomas, debido a la alta tasa de inmunización de la población, que ha reducido el miedo a la covid-19. Asimismo, porque la infección por SARS-CoV-2 puede confundirse con cuadros catarrales causados por otros patógenos respiratorios menos peligrosos.
¿Para vacunados?
Un debate abierto es si la agencia reguladora FDA podría conceder la autorización de uso de emergencia en personas vacunadas ya que, según la consultora Evaluate, el ensayo se condujo en pacientes que no habían recibido la vacuna, puesto que demostrar beneficio clínico en personas inmunizadas puede ser todo un reto. En Estados Unidos la clave podría estar en el precio de salida del medicamento: si se opta por uno alto, es probable que las aseguradoras restrinjan su indicación a pacientes no vacunados de alto riesgo e inmunodeprimidos.
En un país como España, el farmacéutico hospitalario se plantea “cuál es la aplicabilidad real de los resultados del Move-Out en pacientes de riesgo. Porque, tal vez, con las vacunas, la disminución del riesgo de hospitalización con molnupiravir en lugar de ser del 14% al 7% pase a ser del 6% al 3%”.
El experto insiste en la importancia de conocer el detalle de los resultados del ensayo clínico de fase III para determinar si existe un beneficio individual del fármaco en subgrupos de población por factores de riesgo. Asimismo, y al margen del fármaco pero estrechamente relacionado con su uso potencial, considera que “debe ser una prioridad conocer cuál es la tasa real de covid-19 grave en personas vacunadas, y su relación con los factores de riesgo”.
Pero para Arribas no tendría sentido un uso muy restringido en España: “Aunque es muy probable que la infección sea más leve en los pacientes vacunados, en el momento actual, ante un paciente positivo y con factores de riesgo, no tendría sentido hacer una distinción entre vacunados y no vacunados, porque hay una ventana de oportunidad en los primeros cinco días desde el inicio de síntomas y en los hospitales constatamos que hay pacientes con fracasos vacunales graves”.
De aprobarse, una de las incógnitas es si la FDA autorizará su uso en vacunados
Otra incógnita es el potencial riesgo de desarrollo de resistencias. Desde MSD informan de que “la corta duración del tratamiento, de cinco días, otorga al virus pocas oportunidades de evolucionar hacia formas resistentes”. En el Move-Out no dio signos de debilidad ante las variantes y según Sierra, es previsible que su eficacia se mantenga debido a su acción antiviral de amplio espectro. Por este motivo, “es un medicamento al que se podría recurrir en el caso de que surgiera alguna variante que comprometiera la protección de las vacunas”, observa.
“Molpunavir actúa como un sustrato competitivo de la ARN polimerasa dependiente del ARN codificado (RdRp) por el SARS-CoV-2, e induce un efecto antiviral a través de la acumulación de mutaciones con cada ciclo de replicación viral. Los estudios preclínicos revelan una actividad antiviral de amplio espectro contra los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, con una alta barrera a la resistencia”, apunta Vallano.
Sin embargo, el farmacólogo clínico coincide con Arribas en que es prematuro descartar este riesgo. “Ante un tratamiento antiviral y un virus que tiene capacidad de evolucionar hay que estar atentos, no se sabrá hasta que se use masivamente”, expone el portavoz de la Seimc. Si bien, un aspecto positivo es que “el mecanismo de acción es diferente al de remdesivir, con lo que no se prevé que las mutaciones a remdesivir puedan contraindicar el uso de molnupiravir”.
Otra cuestión que ha creado controversia es si, por su mecanismo de acción, monupiravir podría producir mutagénesis en los seres humanos. “Molnupiravir actúa produciendo múltiples mutaciones en el virus, que acaba en los que se conoce como mutagénesis letal o un error catástrofico en la nueva cadena de ARN. La compañía ha comunicado que han conducido estudios en animales para asegurar que no produce mutagenicidad en seres humanos, y es de esperar que en el dossier para solicitar su autorización de uso de emergencia se presenten datos que descarten este riesgo”, aclara Arribas.
Monoclonales y más antivirales
El antiviral podría convertirse en el tratamiento de elección en pacientes ambulatorios, población en la que también han demostrado un beneficio los anticuerpos monoclonales. Frente a un fármaco oral, están en desventaja por su vía de administración parenteral (subcutánea, intramuscular y endovenosa). Aunque Evaluate señala que es poco probable que molnupiravir iguale la eficacia de estos biológicos en todos los contextos en los que se están desarrollando. “Son estrategias terapéuticas similares, porque su acción es bloquear la capacidad infectiva del virus”, sostiene Vallano. “Todavía no está bien definido quienes serían los candidatos a uno u otro tratamiento, y necesitamos más datos para poder establecer el lugar en la terapéutica de ambos tratamientos”.
Por otra parte, remdesivir puede tener más recorrido y saltar a fases más precoces. Un estudio presentado en IDWeek, la reunión de especialistas americanos en enfermedades infecciosas y epidemiología, mostró que este fármaco intravenoso redujo un 87% las hospitalizaciones en personas de alto riesgo. Ya hay en desarrollo una versión oral de este antiviral de Gilead, que haría posible su administración en pacientes ambulatorios.
Hay más compañías que están desarrollando antivirales orales para la covid-19. Roche, en asociación con Atea Pharmaceuticals, investiga AT-527 (o RO7496998). La semana pasada Evaluate comentaba los resultados fallidos del ensayo clínico de fase III Moonsong; el compuesto no alcanzó el objetivo principal de reducción de la carga viral frente a placebo. Hasta 2022 no se esperan resultados de su otro ensayo de fase III en pacientes ambulatorios, el Moningsky.
Este año se prevé tener datos del antiviral oral PF-07321332, de Pfizer. La multinacional está desarrollando dos estudios para su uso en combinación con ritonavir, de AbbVie. Uno es similar al Move-Out, en pacientes de alto riesgo para medir la reducción de la hospitalización o muerte. El otro, en pacientes de bajo riesgo, evalúa el alivio de los síntomas de covid-19. Al contrario que en el ensayo fallido de Roche y Atea, no participan vacunados. Aparte, en breve se esperan resultados de fase III con favipiravir, de Appili Therapeutics.
Un arsenal de antivirales de amplio espectro podría ayudar frente a la actual crisis sanitaria y ofrecer una primera barrera de contención ante futuras situaciones de emergencia. “La pandemia de covid-19 ha evidenciado que existe una necesidad no cubierta respecto a la disponibilidad de fármacos antivirales eficaces frente al SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios. Por tanto, es interesante y de gran importancia el desarrollo de más investigación clínica en la búsqueda de antivirales con potencial eficacia frente a los virus respiratorios”, comprende Vallano.
De hecho, si finalmente molnupiravir llega al mercado, será gracias a la investigación que se llevó a cabo veinte años atrás frente a otros patógenos, recuerda Arribas. “De la misma forma que hay que sentar las bases para poder disponer de vacunas, hay que continuar trabajando en el desarrollo de antivirales que puedan tener actividad frente a múltiples virus”, defiende este experto en enfermedades infecciosas. Sin que una u otra estrategia sean en sí mismas excluyentes: “Un antiviral no tiene nunca que servir de excusa para no vacunarse; siempre va a ser mucho mejor y más eficaz la vacuna que infectarse y recibir un antiviral”.
Medicamento reposicionado
Al igual que remdesivir, molnupiravir es un antiviral de amplio espectro rescatado para combatir el SARS-CoV-2 que procede de la investigación frente a otros patógenos. Antes de lograr su aprobación en covid-19, el fármaco de Gilead fue investigado frente al Ébola, el SARS, el virus Marburgo y el MERS. Una historia similar a la de molnupiravir, el medicamento que debe su nombre al martillo de Thor, Mjölnir,
Su origen se remota a inicios de los 2000, cuando investigadores de Drive, una biotecnológica propiedad al 100% de la Universidad de Emory (Estados Unidos), estudiaban EIDD-1931/NHC, un compuesto relacionado que en estudios de laboratorio había mostrado actividad contra una variedad de virus de ARN, incluidos el de la hepatitis C, la gripe y coronavirus como el SARS y el MERS.
Posteriormente, la búsqueda de un tratamiento para la encefalitis equina venezolana condujo a los científicos de Drive al desarrollo del profármaco EIDD-2801 (molnupiravir), que en esta nueva forma mostró también actividad contra el Ébola, el chikungunya y varios coronavirus.
Cuando la molécula se rescató para ser investigada en covid-19 se estaba desarrollando como antigripal gracias a la inversión del Gobierno estadounidense. Ridgeback Biotherapeutics obtuvo de Drive la licencia de molnupiravir para más tarde asociarse con MSD. En marzo de 2020 se publicaban en Nature Microbiology sus primeros resultados en animales que mostraban que es activo frente al SARS-CoV-2 y es capaz de suprimir su transmisión.
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