Los mil disfraces de la gripe

En el centenario de la pandemia gripal más letal que se conoce, han proliferado los análisis sobre por qué fue tan asesina y si puede volver a ocurrir. “La gravedad de cualquier brote futuro dependerá de la compleja relación entre el virus, el huésped y factores como la edad, el estilo de vida, gripes previas, las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, enfermedades subyacentes, obesidad, situación inmune, etc.”, escribe Carolien van de Sandt, del Instituto de Inmunología Doherty, en Australia, en el último número de Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. A esta intrincada ecuación hay que añadir los flujos demográficos, la resistencia antibiótica y el cambio climático. Y tener en cuenta que en 1918 coincidieron una guerra mundial, malnutrición, tuberculosis, higiene deficiente y desconocimiento científico.

Según otro artículo de agosto pasado en The Lancet Respiratory, las autopsias de personas que murieron en aquellos años revelan que el virus mutó en pocos meses, potenciando su capacidad para unirse a receptores pulmonares y su transmisibilidad. Muchas de las 50 millones de víctimas que se estiman estaban además coinfectadas con bacterias como Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes o Staphylococcus aureus. Niños y ancianos suelen ser los más afectados en las epidemias de gripe, pero en 1918 un número excepcional de muertes ocurrieron en jóvenes de 15 a 30 años, dando una curva de mortalidad en uve doble (W). Al igual que en la gripe porcina de 2009 y en la minipandemia H1N1 de 1977, los mayores infectados antes de 1889 con un virus H1 de similar antigenicidad retuvieron la memoria inmunológica, que se activó con rapidez para protegerles.

El concepto de que la experiencia inmunológica previa de la influenza determina la respuesta a infecciones posteriores se utiliza cada vez más. Este fenómeno ha sido denominado ‘pecado original antigénico’ y parece que se extiende a los virus del mismo grupo filogenético. Las personas previamente infectadas con el subtipo H1 tienen menos probabilidades de verse afectadas por los virus de la gripe aviar H5, mientras que si la primera gripe fue H3, se observa protección contra la H7.

A la inversa, una fuerte huella inmunológica puede hacer que ciertos grupos de edad sean más vulnerables a un virus relacionado pero mutado: en la temporada 2013-2014, las personas mayores de 50 años eran particularmente vulnerables a una versión antigénica distinta del virus H1N1 porque su sistema inmune prefería responder a la cepa original de 2009, antigénicamente similar a un virus H1 que habían experimentado en su infancia.

Los cientos de subtipos gripales y su peculiar arquitectura genética facilitan la mezcla de cepas, la deriva antigénica, y explican la limitada eficacia de las vacunas, que varía del 10 al 60 por ciento según los años. Por si fuera poco, un estudio publicado en octubre del año pasado en PLoS Pathogens comprobó que la práctica de elaborar las vacunas en huevos de pollo puede desactivar su objetivo. Un equipo del Instituto Sripps, en California, mostró mediante cristalografía de rayos X que, cuando el subtipo H3N2, uno de los que circularon en 2017-2018, crece en los huevos de pollo, muta una proteína clave (L194P) en la hemaglutinina del virus que trastorna la región proteica que debería reconocer nuestro sistema inmune. Así, una vacuna con la versión mutada de la proteína no activará nuestras defensas.
Ante tales obstáculos, todos los expertos coinciden desde hace tiempo en la urgencia de diseñar una vacuna universal. “La eficacia de las vacunas antigripales es inaceptable si la comparamos con la de las vacunas contra el sarampión o la polio”, ha dicho Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de Estados Unidos. La vacuna ideal protegería contra todas las cepas de la gripe durante muchos años, pero no se vislumbra a corto plazo, a pesar de la veintena de compañías y agencias gubernamentales que trabajan en ella usando diversas estrategias y tecnologías.

Una de las barreras es que los anticuerpos se unen a la cabeza de la hemaglutinina, la parte más exterior de esta introductora del virus en las células y la que más cambia cuando el virus evoluciona. Una vacuna eficaz debería dirigirse al tallo de esa proteína, más estable. “Es conceptualmente simple pero técnicamente difícil”, decía hace poco en Chemical and Engineering News Neil King, profesor de bioquímica en la Universidad de Washington, que diseña nanomateriales para su uso en posibles vacunas. La razón se esconde en que los anticuerpos ampliamente neutralizantes son difíciles de sintetizar para nuestro sistema inmune. En esta línea, el Centro de Investigación de Vacunas del NIAID trata de convencer al cuerpo para que cree anticuerpos contra el tallo de la hemaglutinina mediante nanopartículas de ferritina.

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En la Escuela de Medicina Icahn, en Mount Sinai, Peter Palese, Adolfo García-Sastre y Florian Krammer también avanzan con una vacuna que se dirige a los tallos de la hemaglutinina; cuentan con el patrocinio de GlaxoSmithKline y la Fundación Gates. Los científicos de Inovio Pharmaceuticals, en Pensilvania, ensayan otra estrategia: incitar a nuestras células a producir la hemaglutinina para que la reconozca el sistema inmune y lance sus anticuerpos; en colaboración con el Instituto Wistar y la Agencia de Salud Pública de Canadá, Inovio ha informado de que su vacuna ha protegido a hurones (utilizados como animales de prueba para la influenza) de todos los virus pandémicos H1N1 de los últimos cien años. Vaccitech, una spin-out de la Universidad de Oxford, apunta a proteínas conservadas que se encuentran dentro del virus en lugar de en la superficie. Su vacuna, en fase II, usa un virus, que no se puede replicar en humanos, para administrar dos proteínas de la gripe y desencadenar la producción de células T específicas que eliminarían cualquier célula que el virus haya infectado. Por su parte, la vacuna M-001, en fase II, de la israelí BiondVax, combina péptidos tanto de proteínas internas como de la hemaglutinina del virus para estimular las células T y B.

De todos modos, pasarán años antes de que tales vacunas muestren su eficacia. Hasta entonces, la vacuna estacional sigue siendo la mejor defensa.

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