A estas alturas de la pandemia son muchos los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de tratamientos para la covid-19. Pero, de todos ellos, los resultados del estudio de fase III Save-More con anakinra son “los más impresionantes”, asegura su investigador principal, Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis. Este catedrático de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas en la Universidad Nacional y Capodistriana de Atenas es además presidente de la Sociedad Europea del Shock y la Alianza Europea de la Sepsis. El ensayo Save-More, publicado en la revista Nature Medicine, ha sido dirigido de forma independiente por Giamarellos-Bourboulis y patrocinado por el Instituto Helénico para el Estudio de la Sepsis, una organización sin ánimo de lucro.
En este estudio aleatorizado, la administración temprana de anakinra redujo un 64% el riesgo de progresión de la enfermedad y un 55% la mortalidad relativa en pacientes con neumonía por covid-19 de moderada a grave. Los tratamientos coadministrados fueron similares en los dos brazos e incluyeron dexametasona, anticoagulantes y remdesivir. Giamarellos-Bourboulis señala que la eficacia “espectacular” de anakinra se explica por su uso dirigido a pacientes con riesgo de progresar a insuficiencia respiratoria grave, en este caso definido por aquellos que presentan elevación del biomarcador plasmático suPAR.
En el tratamiento de la covid-19 ya se emplean inmunomoduladores en pacientes graves. Anakinra, antagonista del receptor de la interleuquina 1 (IL-1) de administración subcutánea, se ha investigado en pacientes moderados a graves antes de que precisen ventilación mecánica y atención en la UCI. Comercializado por Sobi como Kineret para el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias, su autorización en Europa para covid-19 está en evaluación.
PREGUNTA. ¿Cuándo y por qué comenzaron la investigación con anakinra en covid-19? ¿Cómo llegaron a la hipótesis de la importancia del biomarcador suPAR y del papel de la inhibición de la IL-1?
RESPUESTA. Desde el principio de la pandemia, en marzo de 2020, trabajamos con muestras biológicas de nuestros pacientes en Grecia y el análisis de biomarcadores. Nos dimos cuenta de que cuando los pacientes acudían al hospital podíamos identificar dos tipos: aquellos con suPAR aumentado y aquellos sin elevación de este biomarcador. Observamos que los pacientes que llegaban al hospital con suPAR aumentado después de varios días empeoraban y necesitaban ventilación mecánica. Sin embargo, en aquellos que no tenían elevado este biomarcador la evolución era diferente. La siguiente pregunta era clara: ¿qué significa suPAR? De nuevo comenzamos con experimentos con células procedentes de pacientes, establecimos un modelo animal y observamos que se relacionaba con una activación temprana de la producción de la IL-1. Gracias a estos resultados dedujimos que hay que bloquear la IL-1 para prevenir que el paciente progrese. La única forma posible para conseguir esto es tratar con anakinra, ya que es el inhibidor de IL-1 disponible en el mercado que bloquea de forma completa su receptor.
Reposicionado
P. Tratándose de un medicamento reposicionado, ¿se puede decir que parte del trabajo ya estaba hecho, por ejemplo, en cuestiones como su perfil de seguridad o la selección de la dosis?
R. No, porque es otra indicación distinta. Después de estos primeros resultados, entre abril y noviembre de 2020 condujimos un programa de fase II muy amplio en el que administramos anakinra a más de 700 pacientes con suPAR elevado. Probamos varias dosis, lo que nunca es fácil porque no se puede prever cómo un paciente con una enfermedad nueva se comportará cuando le das un medicamento que se usa para otra indicación diferente. Los resultados nos mostraron no solo que anakinra era eficaz, sino seguro.
P. A la luz de todos los datos de los que disponen, ¿qué importancia diría que tiene su eventual aprobación en covid-19?
R. De todos los ensayos clínicos que se han conducido en covid-19 los resultados del Save-More son, de lejos, los más impresionantes. Muestran una mejora global del 64%, que es mucho más que cualquier otro ensayo que se haya conducido hasta ahora. Si me preguntan cómo se explican estos resultados tan espectaculares la respuesta es muy sencilla: no sugerimos que haya que dar este tratamiento a todos los pacientes, sino a aquellos en los cuales los biomarcadores pronósticos sugieren que van a beneficiarse de este fármaco.
P. ¿Considera que es un paradigma de medicina personalizada en covid-19?
R. Sí, porque implica que cuando un paciente llega al departamento de urgencias de un hospital se debe medir el suPAR y otros biomarcadores y, si estos están aumentados, debe ser ingresado y debe iniciarse el tratamiento con anakinra.
"Los resultados muestran una mejora global del 64%, mucho más que cualquier otro ensayo conducido hasta ahora"
P. ¿Qué porcentaje de pacientes con covid-19 serían candidatos al tratamiento con anakinra?
R. De los pacientes con neumonía por covid-19 alrededor del 50%-60% presentan suPAR aumentado. Estos son los pacientes que tendrían que recibir el tratamiento.
P. ¿La determinación de este biomarcador es accesible en los hospitales? ¿Qué retos supone para los profesionales?
R. Implica la utilización de un test autorizado y comercializado en la Unión Europea. Todos los hospitales pueden comprarlo y ofrecerlo para ayudar a sus pacientes. La determinación es muy sencilla; solo hace falta una gota de sangre o una muestra de plasma y el resultado está disponible en 10 minutos. Hay que recordar que la medición de suPAR es solo para el uso de anakinra en covid-19, no para el resto de indicaciones del medicamento.
Biomarcadores
P. Aparte de este biomarcador, ¿se han identificado factores de riesgo, o algún otro biomarcador, que sugiera que un determinado paciente puede ser candidato para recibir anakinra?
R. Estamos trabajando, junto con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), para que en hospitales donde no está disponible la medida del suPAR se puedan utilizar otros biomarcadores. El aumento de una combinación de otros biomarcadores, como la proteína C reactiva, la ferritina, el dímero-D y la interlequina 6, permiten identificar al paciente que está en una situación de mayor riesgo y puede darnos un resultado similar a suPAR.
P. ¿Cómo definiría la fase en la que se encuentran los pacientes candidatos a anakinra? ¿Están en una fase intermedia?
R. No diría intermedia sino en la transición a ponerse peor. La idea no es usar anakinra cuando están graves o precisan admisión en la UCI, porque entonces es demasiado tarde para el bloqueo de la IL-1. Lo que pasa con la covid-19 es que los pacientes están varios días en el hospital y pasan a necesitar ventilación mecánica e ingreso UCI. Hay que evitar esto, y la única forma es saber desde el principio qué pacientes empeorarán. Sabiendo que el paciente empeorará, anakinra nos permite actuar de forma precoz, sin esperar a que el paciente empeore.
P. ¿Hasta qué punto un tratamiento dirigido a esta fase de la enfermedad cubre una necesidad terapéutica?
R. Cubre una necesidad importante, porque uno de los problemas que afrontamos desde el inicio de la pandemia es la intensa carga de ocupación de las UCI por pacientes con covid-19 que necesitan ser ingresados, y las plazas son siempre muy limitadas. Si con esta intervención se evitan admisiones en estas unidades se reduce de forma muy importante la presión sobre el sistema sanitario, y esto es una parte fundamental del beneficio que puede aportar anakinra.
"Biomarcadores como PCR, ferritina, dímero-D e IL-6 permiten identificar al paciente de mayor riesgo"
P. ¿Hay una ventana de tiempo en la cual este medicamento puede ser administrado? Si es así, ¿se ha calculado de cuánto tiempo se trata?
R. Lo hemos investigado y sabemos que el tiempo no es importante. Lo que es importante es el nivel del biomarcador. Si está elevado, no importa cuánto tiempo lleva el paciente con síntomas; se debe empezar el tratamiento con anakinra.
P. ¿Cuál es su experiencia en el manejo de este medicamento? ¿Qué le diría a otro médico que en su día a día atiende a pacientes con neumonía por covid-19?
R. No me quedaría con mi impresión personal, prefiero trasladar el sentimiento generalizado de todos nuestros colegas griegos que han usado el medicamento en 29 departamentos de toda Grecia. Están realmente entusiasmados porque, desde el momento en que el medicamento entra en el organismo, el panorama para el paciente mejora por completo.
P. La vía subcutánea de anakinra permite en teoría su autoadministración por parte del paciente en el domicilio. ¿Tiene sentido o es un tratamiento que debe aplicarse en el hospital?
R. Es una posibilidad. Siempre para el paciente es mejor estar hospitalizado, pero tenemos que tener en cuenta que durante las dos primeras olas de la pandemia no había suficientes camas en los hospitales. La estrategia a seguir es hacer lo que sea viable, y siempre hay una diferencia entre lo que es factible y lo que idealmente podría hacerse.
Covid persistente
P. ¿Se plantean más estudios con anakinra en covid-19? ¿Queda alguna duda que les gustaría resolver?
R. Nos gustaría investigar si podría ser un tratamiento para covid persistente. Una cuestión que hemos aprendido con este medicamento es que es espectacular hasta qué punto ha prevenido el desarrollo de covid persistente. Pero todavía estamos en el proceso de aprender muchas cosas, y no podemos estar seguros de si el medicamento funciona o no cuando la covid persistente ya se ha desarrollado.
P. ¿Qué limitaciones tiene el uso de este medicamento? ¿Hay alguna contraindicación importante por la que no deba usarse?
R. No hemos evaluado el fármaco en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia, ni ha sido investigado en niños para esta patología. Todo el resto de poblaciones de pacientes podrían recibir el tratamiento en base a este estudio.
P. ¿Qué se sabe sobre si se usa en combinación con otros tratamientos para covid-19, como anticuerpos monoclonales, corticoides, remdesivir, tocilizumab o baricitinib?
R. Cada paciente tiene unas características particulares que hacen que pueda beneficiarse más de uno u otro tratamiento. Para aquellos pacientes en riesgo de desarrollar fallo respiratorio anakinra ha demostrado eficacia y seguridad. Otros fármacos han demostrado utilidad en pacientes críticos con covid-19 grave y necesidad de aporte de oxígeno suplementario. Los medicamentos son para diferentes estadios de esta enfermedad; no podemos mezclarlos en un cóctel y esperar que ayude a los pacientes.
P. Si un paciente, pese a recibir el tratamiento, progresa y precisa atención en la unidad de intensivos, ¿debe suspenderse la administración de anakinra?
R. Sí. Hay otros medicamentos para el manejo de los pacientes en la UCI.
"Una parte fundamental del beneficio de anakinra es que puede permitir reducir la carga del sistema sanitario"
P. ¿Cuál es su impresión sobre la necesidad de disponder de más tratamientos frente a la covid-19 en este momento de la pandemia?
R. El curso de la pandemia es imprevisible, pero incluso si nos libramos de la pandemia, no significa que vayamos a hacerlo del virus. Habrá personas que se infectarán, serán hospitalizadas, ingresarán en la UCI y morirán. Es obvio que es casi imposible que el virus se esfume del mundo. Tenemos que aprender a vivir con él, pedir a la población que se vacune, pero, incluso con los vacunados, habrá personas que enfermarán de covid-19. E insisto en que es importante entender que no todos los pacientes tienen por qué recibir todos los medicamentos, porque son para diferentes estadios de la enfermedad.
P. Frente a la covid-19 tenemos vacunas muy eficaces y cada vez más y mejores tratamientos, pero hace apenas dos años que irrumpió la pandemia. ¿Se llega a conocer la enfermedad al mismo nivel que otras que llevan años asolando a la humanidad?
R. No hay duda de que la comunidad científica ha trabajado de forma muy rápida y eficiente y se ha conseguido alcanzar mucho conocimiento. Sin embargo, todavía no hemos tomado distancia. Necesitamos más tiempo para aprender y llegar a un manejo más eficiente de la covid-19. La pandemia ha posibilitado que dispongamos de una nueva tecnología de vacunas, de ARNm, que es segura y eficaz. Pero seguimos en pandemia y es importante seguir trabajando día y noche.
Estudio independiente
P. ¿Cómo ha sido trabajar bajo la presión de la urgencia y al mismo tiempo con los incentivos para el desarrollo clínico?
R. La pandemia también ha favorecido el desarrollo de ensayos con un diseño mejorado. Las plataformas adaptativas de ensayos, como las que han permitido alcanzar el conocimiento con tocilizumab, han posibilitado ayudar a muchos pacientes que estaban hospitalizados en la UCI. Estas plataformas permiten a los investigadores trabajar de forma más ágil, ayudan en la recolección de los datos clínicos y son más eficientes. Otra cuestión que considero muy importante es que muchos ensayos han sido iniciados por los investigadores, que son los que se han dirigido a las autoridades para solicitar la indicación de los medicamentos, como ha sido nuestro caso. El Save-More se ha conducido a iniciativa de los investigadores independientes y esto ofrece una ventaja en el avance y la divulgación del conocimiento científico.
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