Un fármaco que inhibe la formación de las proteínas ‘checkpoint’ podría ser eficaz en cáncer de hígado

Es un experimento en laboratorio, pero supone una innovadora terapia para detener el crecimiento de tumores de pronóstico infausto como ciertos cánceres de hígado. La estrategia, ideada por investigadores de la Universidad de California en San Francisco y publicada esta semana en Nature Medicine, no busca desactivar, mediante fármacos dirigidos, las proteínas que favorecen el avance tumoral, sino que impide que el material genético se convierta en esas proteínas frenando la fase de traslación.

“Existe un subconjunto de proteínas, más beneficioso para las células cancerosas que para las células normales, llamado proteoma del cáncer. Una vez que conocemos los mecanismos por los cuales las células se desplazan para favorecer ese proteoma, podemos desarrollar medicamentos para atacarlo”, explica el autor principal del trabajo, Davide Ruggero.

Un tratamiento prometedor en el cáncer es la inmunoterapia, que favorece que el sistema inmunológico del organismo elimine los tumores. Muchos tumores escapan del ataque inmune al engañar a las moléculas inmunes que sirven como punto de control (checkpoint), de ahí que los inhibidores de algunas de estas moléculas (PD-1, PD-L1) quiten ese freno, permitiendo así que los tumores sean visibles y vulnerables al ataque inmune.

Pero estos inhibidores no han mostrado eficacia frente al cáncer hepático. La estrategia propuesta por Ruggero plantea que las proteínas de los puntos de control no necesitan ser inhibidas, sino evitar que se construyan a partir de los genes, concretamente, en la fase de la traslación o traducción genética.

Los científicos asumen que la cantidad de ARN dada por un gen determinado es un indicador de cuánta proteína fabricará ese gen. Pero el grupo de Ruggero demostró en un estudio previo que en muchos cánceres, como el de hígado, esta idea es incorrecta. Ahora también lo confirma en este nuevo trabajo.

Diferente comportamiento tumoral

Para ello, desarrollaron un modelo de ratón con el que se estudian las diferencias en la producción de ARN y proteínas entre los tumores que aparecen por el oncogén KRAS, que tienden a crecer lentamente y a no metastatizar, y los que están impulsados por MYC, que crecen de forma agresiva y rápida en todo el cuerpo.

Sin embargo, a pesar de las profundas diferencias en el comportamiento de los dos tipos de tumores, los análisis genéticos mostraron que se transcribían las mismas secuencias de ARN y, en aproximadamente la misma cantidad, a partir del ADN en ambos cánceres. ¿Por qué, entonces, unos tumores crecen más agresivamente, producen metástasis y reducen significativamente la supervivencia?

Para responder a esta pregunta, el equipo de Ruggero recurrió a la técnica de perfilado de ribosomas, con la que observaron todas las proteínas que se estaban construyendo activamente con los ribosomas de los dos tipos de tumores. Ahí sí detectaron claras diferencias entre los cánceres KRAS y MYC: este último secuestra directamente la maquinaria de traducción genética de las células para generar un proteoma del cáncer letal.

En uno de los hallazgos más sorprendentes del artículo, aunque los tumores con KRAS y MYC/KRAS tenían niveles casi iguales del ARN transcrito que codifica PD-L1, los tumores más agresivos (MYC/KRAS) produjeron una cantidad significativamente mayor de la proteína PD-L1. Este hallazgo sugiere que, si bien los tumores KRAS permanecen algo expuestos al sistema inmunológico, los tumores MYC/KRAS pueden propagarse más rápidamente al evitar mejor la traducción de proteínas para PD-L1.

Los autores predijeron que, con menos PD-L1, los tumores MYC/KRAS serían tan vulnerables al ataque inmune como los tumores KRAS. Para probar esa idea, recurrieron a un medicamento que está en la fase II de ensayo clínico, conocido como eFT508, que reduce la producción de proteínas mediante la inhibición de un factor de traducción.

El fármaco experimental administrado a estos ratones obtuvo una reacción diferente según el tipo de cáncer: los tumores KRAS no se vieron afectados por el tratamiento con eFT508, probablemente porque no dependen de la síntesis selectiva de proteínas. Pero en los tumores MYC/KRAS, una dosis diaria de eFT508 redujo a la mitad los niveles de proteína PD-L1 en las células tumorales; las células inmunes en estos ratones pronto comenzaron a atacar sus tumores y su tasa de supervivencia aumentó significativamente.

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