La mutación del gen BRAF se ha demostrado que tiene un papel preponderante en la aparición de progresión de algunos tumores, fundamentalmente en melanoma y cáncer colorrectal. No es de extrañar, por tanto, que se pensara que su inhibición sería una buena diana para lograr detener el avance de la enfermedad. Ahora nuevos estudios avanzan en la mejora de los resultados de este abordaje mediante la combinación de otros inhibidores que se potencien entre sí.
Entre un 40% y un 50% de los pacientes con un melanoma tienen esta mutación de BRAF. Por eso en esta enfermedad pronto se pensó en emplear esta terapia dirigida. “Inicialmente los pacientes respondían muy bien a esta inhibición, mejorando la supervivencia comparada con la quimioterapia. Sin embargo, en apenas seis meses los tumores se reactivaban”, explica Ana Arance, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico de Barcelona.
Combinación de terapias para mejorar resultados
El motivo es que un segundo gen, MEK se reactivaba y el tumor lograba de alguna forma escapar al bloqueo de BRAF, por lo que los inhibidores dejaban de ser eficaces. Esto hizo que empezaran a ensayarse diversas combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK para lograr mejorar los resultados del melanoma metastásico.
De esta manera se desarrolló el ensayo Columbus, que reclutó a casi mil pacientes para comprobar si la combinación de un inhibidor de BRAF, en este caso encorafenib, junto con un inhibidor de MEK, binimetinib, lograban mejorar los resultados de una monoterapia con inhibidor de BRAF, vemurafenib. “Y lo que se vio claramente es que esta combinación conseguía mejores resultados” añade Arance.
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Durante el congreso de ESMO y en el marco de un simposio sobre cómo optimizar los resultados del tratamiento en pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado se expusieron estos resultados según los cuales se lograba incrementar la progresión libre de enfermedad desde los 6 meses hasta los 15 y se aumentaba también la supervivencia general desde los 16,9 meses hasta los 33,6. “Por no hablar de que la respuesta se incrementaba desde el 50% con monoterapia hasta el 70% con la doble combinación”, concluye Arance.
En cáncer colorrectal
Aunque la inhibición de BRAF lograba ciertos resultados en melanoma, en el cáncer colorrectal, otra enfermedad donde esta mutación se presenta, no se lograba encontrar la estrategia que consiguiera que los inhibidores funcionaran como terapia dirigida. “El motivo es que en cuanto se bloqueaba BRAF, se reactivaba el receptor de factor de crecimiento epidérmico o EGFR, encargado de la multiplicación celular y esto hacía que se fracasara en los intentos de usar el bloqueo de BRAF como terapia en este cáncer”, ha dicho a Diario Médico Josep Tabernero, director del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO).
Ante esta situación se planteó la posibilidad de buscar combinaciones de varios inhibidores a fin de cortar las vías de escape del tumor antes de que este las pudiera usar. Así nació el ensayo Beacon, en el cual se buscó evaluar la eficacia de una triple combinación de un inhibidor de BRAF, encorafenib, con un inhibidor de MEK, binitemib, y con un anticuerpo monoclonal que bloquea EGFR, cetuximab. Se contó para este ensayo con más de 650 pacientes de cáncer colorrectal metastásico mutado BRAF V600E y que ya habían recibido una o dos líneas previas de tratamiento.
El resultado demostró claramente como esta estrategia de triple combinación lograba mejorar de forma significativa los resultados, pasando de los 5,4 meses de supervivencia global en pacientes que recibían el tratamiento estándar de cetuximab con quimioterapia hasta los 8,4 meses de la doble terapia y los 9 meses de la triple combinación. “La gran importancia de este estudio es que está dirigido a unos pacientes con muy mal pronóstico. Es cierto que solo son entre un 8% y un 10% de todos los pacientes de cáncer colorrectal metastásico, pero son una población en la que la enfermedad tiene más riesgo de progresión y una peor respuesta a tratamientos estándares”, señala Elena Élez, investigadora del VHIO y otra de las autoras del estudio que se ha presentado en ESMO y que ha sido publicado de forma concomitante en The New England Journal of Medicine.
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