Un estudio publicado en Science Advances revela que, en ratón, la falta de un gen dificulta la producción de células sanguíneas especializadas, causando desórdenes en la composición de la sangre. La falta de este gen, llamado Phf19, hace que en situaciones de riesgo como sería un trasplante o el propio envejecimiento celular, sea más difícil producir células diferenciadas y compromete el buen funcionamiento del tejido. Este hallazgo, en un nuevo estudio publicado hoy por investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, liderados por profesor investigador ICREA Luciano Di Croce, permitirá estudiar "su posible rol como precursor de tumores o si sería una diana como anticancerígeno". El estudio se publica hoy en Science Advances.
Sólo una de cada dos mil células en la médula ósea son células madre hematopoyéticas (CMH); cada día, estas fabrican más de diez mil millones de células y son la fuente de todas las células de la sangre. Los investigadores del CRG muestran que el regulador epigenético Phf19 es esencial para la diferenciación de CMH y su ausencia genera desequilibrios en el tejido sanguíneo equivalente a lo que ocurre naturalmente con el envejecimiento.
"La sangre es un tejido complejo compuesto por diferentes células especializadas (glóbulos blancos, glóbulos rojos, plaqueta y más tipos) que realiza funciones esenciales y variadas que van desde el transporte de oxígeno y nutrientes y el control de la temperatura del cuerpo al control del sistema inmunitario. Todas las células sanguíneas se generan a partir de las CMH, unas células precursoras que se almacenan en la médula ósea", recuerda el CRG.
"Las enfermedades de la sangre afectan a gran parte de la población mundial. Una de cada cuatro personas padece anemia, 17 de cada 100.000 padecen hemofilia y 2,5 de cada 100 tumores que se detectan en el mundo son leucemias. Todas estas anomalías son resultado de un mal funcionamiento de las células sanguíneas o desequilibrios en la composición de la sangre", añade.
Mantener el equilibrio en la composición de la sangre es complicado, ya que no todas las células del tejido tienen la misma vida media. Los glóbulos blancos duran entre 5 y 20 días, mientras que los glóbulos rojos duran 120 días. Para renovar cada uno de estos tipos celulares o ante una amenaza (una herida, hemorragia, etc) las CMH, que normalmente se mantienen inactivas, comienzan a dividirse y producen células especializadas para mantener el equilibrio del tejido sanguíneo.
El proceso de transición de las CMH a células especializadas está regulado por factores epigenéticos, es decir, proteínas que determinan los genes que se expresan en cada momento y tejido celular. Por ello, el grupo de investigadores del CRG ha estudiado el gen Phf19 que forma parte de un gran grupo de reguladores epigenéticos.
"Las células de la médula ósea están en división constante y son muy sensibles a factores ambientales como podrían ser la radiación o la quimioterapia", explica Arantxa Gutiérrez, coprimera autora del artículo. "Cualquier cambio que afecte la expresión génica de las CMH, incluidos los factores epigenéticos, puede tener una gran repercusión en el equilibrio de la sangre debido a la plasticidad de estas células".
En modelo animal
En el estudio, los investigadores del CRG describen el rol del regulador epigenético Phf19 en el mantenimiento de las CMH. Para ello modificaron genéticamente ratones para eliminar el gen Phf19 sin condicionar la vida de los animales. En ausencia del gen, las regiones del genoma que contienen los genes responsables de la diferenciación de las CMH están más compactadas, y no se expresan. Como consecuencia, las CMH se mantienen quiescentes y la diferenciación a células sanguíneas especializadas queda comprometida.
Los investigadores encontraron que esta situación no afecta la vida de los ratones en condiciones normales, pero en ciertas situaciones como sería un trasplante o el propio envejecimiento, la dificultad de producir células diferenciadas compromete el buen funcionamiento del tejido. A largo plazo, los animales carentes de Phf19 acumulan desórdenes en la composición de la sangre compatibles con las primeras fases de la leucemia.
"La gran mayoría de los estudios que se han hecho hasta ahora eliminaban todas sus funciones bioquímicas del complejo multiproteico del que el Pfh19 forma parte. Nosotros hemos hecho una aproximación más sutil y hemos eliminado un único gen, lo que nos ha permitido descubrir una función inesperada en la regulación de las CMH", precisa Di Croce, investigador principal del estudio.
"Hasta ahora se conocía que el envejecimiento condicionaba la cantidad y actividad de la proteína PHF19 y otras proteínas del complejo que forma parte, tanto en ratones como en humanos" dice Di Croce. Lo que no se conocía es que Phf19 controla la activación de las CMH para comenzar a especializarse.
Según Pedro Vizán, coprimer autor del artículo, que ha recibido una ayuda de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) para la investigación, "el estudio de los procesos mediante los cuales las células madre regulan la información genética para producir células especializadas es esencial para entender cómo las células adquieren la pluripotencia y su capacidad de proliferación, características clave para formar un tumor". Ahora han visto que "la falta de Phf19 incrementa la probabilidad de sufrir desórdenes en la composición de la sangre. Por eso estamos estudiando su posible rol como precursor de tumores o si sería una diana como anticancerígeno".
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