Alnylam, la multinacional estadounidense pionera en ARN interferente (ARNi), está aplicando esta tecnología para el desarrollo de tratamientos para enfermedades comunes. La compañía nació en 2002 en Cambridge (Massachussets) sobre la base del descubrimiento del ARNi, merecedor del Premio Nobel de Medicina. A partir de ahí levantó una plataforma para desarrollar medicamentos innovadores, en una primera fase dirigidos a enfermedades raras. Tras la autorización de cuatro fármacos de ARNi, uno de ellos para hipercolesterolemia, la compañía está ampliando su campo de acción a otras patologías prevalentes, como la hipertensión arterial o el hígado graso, y también la covid-19.
El ARN interferente o ARNi es un proceso celular natural que actúa silenciando genes que pueden dar lugar a enfermedades. Alnylam ha convertido este hallazgo en una herramienta para la producción de una nueva familia de medicamentos biológicos. Los tratamientos de ARNi están diseñados para apagar o silenciar las proteínas no deseadas o dañinas en su origen, lo que abre nuevas posibilidades para abordar dolencias muy variadas.
Jorge Capapey, director general de Alnylam España y presidente de la patronal de huérfanos Aelmhu, destaca que frente al desarrollo farmacológico tradicional, las terapias basadas en ARNi aportan especificidad: “Estos medicamentos tratan de forma radical la causa subyacente de la enfermedad. No parece una tecnología de este mundo; en modelos experimentales y en humanos tiene una eficacia brutal ya que consigue que el gen se transcriba por debajo del 10%”.
Medicamentos aprobados
De momento la compañía ya tiene cuatro medicamentos aprobados por la Comisión Europea. El único comercializado en España es Onpattro (patisiran), para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina. Otros dos están en precio y reembolso: givosiran (Givlaari), para porfiria hepática aguda, y lumasiran (Oxlumo), para hiperoxaluria primaria tipo 1. Los tres tienen en común que se dirigen a un pequeño número de pacientes en España, inferior al centenar. El cuarto, inclisiran (Leqvio), licenciado a Novartis, se dirige al tratamiento de la hipercolesterolemia y la dislipemia mixta. Es de administración subcutánea (SC) cada tres meses.
Echando la vista atrás, Capapey explica que en una primera etapa, gran parte del tiempo y los recursos se dedicaron a conseguir un vehículo adecuado para transportar la información genética contenida en las moléculas de ARN. El desarrollo de la tecnología de nanopartículas lipídicas permitió que viera la luz su primer medicamento, patisiran, que es de administración intravenosa (IV). Otras compañías, como las de vacunas para la covid-19, tienen sus propias plataformas de nanopartículas lipídicas para el transporte del ARN.
galNAC
Con givosiran, lumasiran e inclisiran se ha sustituido las nanopartículas lipídicas por una nueva tecnología, galNAC, basada en glúcidos que recubren en ARN para estabilizarlo. “Es una tecnología más sofisticada y permite que la administración sea subcutánea y diferida en el tiempo”, señala Capapey. Gracias a esta tecnología galNAC, vutrisiran, el que podría ser el relevo de Onpattro, sustituye la administración endovenosa cada 3 semanas por un pinchazo subcutáneo cada 3 o 6 seis meses.
En su cartera de terapias, con aprobación regulatoria o en desarrollo, aparecen en total una docena de compuestos. Tanto patisiran como vutrisiran se investigan en una indicación más amplia de amiloidosis por transtiretina de origen no genético. También se desarrolla lumasiran para cálculos de oxalato cálcico que no tengan que ver con una mutación genética. En fases más iniciales hay terapias para hipertensión arterial, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y covid-19, junto a indicaciones más restringidas como la hemofilia y las enfermedades del sistema de complemento, entre otras.
Enfermedades comunes
Las terapias de ARNi frente a enfermedades crónicas prometen espaciar la administración y contribuir a la adherencia. Su hipolipemiante inclisiran es de administración subcutánea (SC) cada tres meses. En hipertensión investigan la administración de su compuesto ALN-AGT cada tres o seis meses, y ya “estamos encontrando cifras de reducciones importantes de la presión arterial”. El ARN modifica el angiotensinógeno, un paso anterior a los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona (IECA o ARA II).
La compañía cree que el ARNi puede jugar un papel frente a la covid-19. El SARS-CoV-2 es un virus con genoma de ARN que penetra en las células del huésped para replicarse. Vir y Alnylam aspiran a desarrollar un compuesto de administración inhalada que posibilite llevar el ARNi hasta el neumocito. El objetivo es comenzar la investigación con su candidato ALN-COV en seres humanos en esta primera mitad de 2021. Capapey entiende que este medicamento podría ser especialmente útil en la profilaxis postexposición. “Estamos desarrollando un ARN destinado a las regiones más conservadas del genoma, con lo que podría servir frente a diferentes cepas y eventualmente, frente a algunos otros coronavirus”.
"El ARNi permite desarrollar soluciones siempre que sea útil regular a la baja la expresión de un gen"
En definitiva, el campo de aplicación del ARNi “es inmenso”, según Capapey. “Tenemos una tecnología que nos permite desarrollar soluciones en todas las enfermedades en las que sea útil regular a la baja la expresión de un gen. Gracias a que tenemos mapeado el genoma, podemos dirigirnos contra los targets que determinemos. Es por esto que la compañía es muy dinámica y tiene en marcha muchos ensayos y proyectos de investigación con otras compañías”. Afirma que en el establecimiento de alianzas “buscan la complementariedad” en el conocimiento y pone varios ejemplos: frente a covid-19 con Vir, en SNC con Regeneron, y en hemofilia de la mano de Sanofi.
Innovación y acceso
“De 2002 a 2017 la empresa ha creado la plataforma y generado una tecnología que no había. Ha ido abriendo camino en la nieve en el campo del ARNi y ahora se están recogiendo frutos, pero queda mucho por delante”. Sobre este trabajo pendiente, afirma que en estos momentos investigan en cómo actuar en la retina y el sistema nervioso central, ya que el órgano diana de sus cuatro primeras terapias es el hígado. “Estamos invirtiendo muchos recursos en cómo seguir impulsando esta tecnología en enfermedades como el Alzheimer o el Huntington”.
Junto a la innovación, está el reto de cómo los sistemas sanitarios son capaces de incorporarla. “Donde pone la sociedad las prioridades es importante. Hay que ver esa inversión no solo en términos de salud, sino en el interés sobre las posibilidades de la ciencia biomédica para nuestra vida”. En el caso de las enfermedades raras reconoce que “los precios unitarios son altos, pero hay que ir a la fotografía grande. Cuando utilizamos nanopartículas lipídicas para patisiran, esta tecnología sirve después para desarrollar una vacuna para la covid-19, que no sería posible sin los desarrollos previos en ARN y partículas lipídicas”.
Financiación e inversión
Volviendo a Alnylam, sostiene que la compañía atraviesa “un momento muy dulce” gracias a los éxitos de sus últimos programas de desarrollo clínico. Sostiene que, por este motivo, “tanto los inversores como otras farmacéuticas ven a Alnylam como una compañía de alta innovación, pero que a la vez es capaz de convertir esa tecnología en soluciones terapéuticas que llegan al mercado”. Esta “confianza” es la que ha permitido que “Blackstone, uno de los mayores techfunds, nos haya ofrecido financiación para desarrollar nuestra plataforma de forma independiente, sin necesidad de otra compañías”. Para el ejecutivo, “el entorno que hemos generado se preserva mejor con independencia”. Y advierte que las metas de crecimiento de la compañía son ambiciosos: “Nuestro objetivo para 2025 es convertirnos en una de las cinco primeras biotecnológicas por capitalización bursátil del mundo”.
"Nos ven como una compañía capaz de convertir esta tecnología en soluciones que llegan al mercado"
En estos momentos, la compañía está en una fase intensiva de inversión en I+D. “Ahora que empezamos a vender tenemos más fondos para desarrollar esta tecnología que serán ventas a futuro”. En 2019 la compañía invirtió 655 millones de dólares en I+D. Esta inversión representa un 56% del total de gastos e inversiones de la compañía (1.155 millones). “Esta cifra es porcentualmente muy superior a la mayoría de empresas del sector, y por sí sola supera los ingresos de 219 millones de 2019,”, señala Capapey. A la espera de cerrar las cuentas de 2020, “ciertamente incrementaremos las ventas, pero la inversión en I+D será de una magnitud similar en porcentaje sobre el total de gastos e inversiones”.
Un médico en la industria
Jorge Capapey accedió a la dirección general de Alnylam España a finales de 2019, procedente de Aegerion, compañía especializada en enfermedades raras y adquirida en 2019 por Amryt Pharma. Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Barcelona, antes fue director médico de Boehringer Ingelheim. “Un médico acaba en la industria porque nos dedicamos a mejorar las expectativas y la calidad de vida de los pacientes y no debería sorprender. Vivimos la realidad de los pacientes no solo sobre nuestros fármacos sino sobre los que todavía no tienen una solución y estamos investigando”, afirma. Aunque en España no es habitual que un médico o investigador trabaje en un tiempo para una compañía y después regrese a la práctica clínica, afirma que en Estados Unidos, en entornos como el hub de Cambridge, “es frecuente y enriquece mucho”.
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