La enfermedad de Huntington (EH) es una patología de origen genético producido por una expansión de las repeticiones CAG (citosina, adenina y guanina) en el primer exón del gen HTT que codifica la huntingtina. Cuando estas expansiones se repiten hasta en 36 ocasiones o más, los pacientes sufren una neurodegeneración que afecta, principalmente, al núcleo estriado y al córtex prefrontal.
En la actualidad, no existe ningún tratamiento que frene o cure la enfermedad, y apenas se puede tratar la corea con anticoréicos y los problemas psiquiátricos con antidepresivos corrientes, pero los trabajos realizados en modelos animales y los transversales de pacientes con la enfermedad, sugieren que la metformina -un antidiabético de administración oral que se utiliza para frenar el exceso de glucosa en la sangre-, puede beneficiar a los pacientes.
Se trata de un fármaco pleiotrópico que activa muchas dianas potenciales para tratarla y que, además, llega a casi todos los órganos y tejidos del cuerpo humano.
Un nuevo descubrimiento, el del Grupo de Investigación de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia (IIS-La Fe), señala que activar la enzima proteína quinasa activada por AMP (AMPK) mediante fármacos como la metformina, mejora los síntomas que sufren los modelos animales de esta enfermedad.
Según Rafael Vázquez, investigador senior del IIS-La Fe, es habitual que la huntingtina bloquee las "rutas de limpieza" de proteínas defectuosas en los pacientes y en los modelos mamíferos de la EH. Por ello, "hemos estudiado, empleando gusanos nematodos Caenorhabditis elegans, que miden apenas 1 mm, así como en ratones, la implicación de la autofagia. Hemos visto que, efectivamente, estaba bloqueada, pero al tratar a estos modelos animales de la EH con metformina, el flujo de la autofagia se recuperaba, y la huntingtina mutante, causante de la enfermedad, se reducía".
Mejoría de síntomas
Ese trabajo ha demostrado que activar mediante fármacos como la metformina la AMPK -un complejo enzimático que se activa por caídas de energía en la célula, pero también por señales de alarma producidas por diferentes tipos de estrés, incluyendo la huntingtina mutante-, provoca la reactivación de esas rutas y, a su vez, una mejora de los síntomas que sufren los modelos animales de la enfermedad de Huntington.
"Los gusanos que expresan la huntingtina mutante tienden a acumular esta molécula en las células, lo que produce toxicidad. Sin embargo, en los animales tratados se reduce mucho el acúmulo", explica el especialista.
Además, en colaboración del laboratorio del profesor Pascual Sanz (IBV-CSIC), el equipo ha comprobado que los ratones modelo de la enfermedad recuperan la capacidad motora y psiquiátrica, que "estaban fuertemente alteradas en los individuos sin tratar con metformina", enfatiza Vázquez. Una vez activada AMPK, se disparan otras señales y activa 'rutas de limpieza' de proteínas defectuosas (autofagia y el sistema del proteasoma), que "debería eliminar la huntingtina mutante del ambiente celular".
Estos resultados 'esperados' por los investigadores, avalan a AMPK como una diana terapéutica de gran utilidad que podría ser utilizada, a su vez, en otras patologías neurodegenerativas más prevalentes como Parkinson o Alzheimer, y que presentan características similares a la EH como la agregación de proteínas propensas a colapsar.
Además, se trata de un estudio que se está intentando trasladar a la práctica, a través de la promoción de un ensayo clínico, mediante el método doble ciego y controlado por placebo, para investigar la metformina como un agente terapéutico para tratar la EH.
"Se están haciendo visitas de reclutamiento a pacientes de la EH con síntomas. Esto lo realizan neurólogos muy entrenados, con experiencia en esta enfermedad. Ellos evalúan si cumplen los criterios de entrada en el ensayo (sintomatología presente -aunque leve-, no tener otras patologías crónicas, no estar en estado de gestación, entre otros), y se les realizan una serie de análisis de sangre, para ver si podrán tolerar la metformina para evitar efectos secundarios", apunta Vázquez.
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