Un equipo de científicos dirigido por Antonella Consiglio del Idibell y la Universidad de Barcelona (UB) y Ángel Raya del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMR/Idibell) han descubierto que las versiones defectuosas de unas células cerebrales humanas llamadas astrocitos están vinculadas a la acumulación de una proteína tóxica característica de la enfermedad de Parkinson. Los astrocitos estudiados, derivados de pacientes con enfermedad de Parkinson con una mutación genética, generaron más acumulación de una toxina llamada α -sinucleína que los derivados de individuos sanos. El trabajo, publicado este mes en Stem Cell Reports, sugiere un papel importante de las células gliales en la enfermedad de Parkinson y propone posibles nuevas dianas terapéuticas.
“Nuestros resultados cambian completamente nuestra visión anterior de la participación de los astrocitos en la enfermedad de Parkinson. De verlos como células espectadoras principalmente con un rol protector temprano, hemos pasado a considerarlas jugadores críticos que propagan la enfermedad y amplifican el grado de degeneración neuronal”, explica Consiglio, jefa de grupo de investigación en el Idibell y profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB).
Los astrocitos, que tienen forma de estrella, se extienden alrededor de las sinapsis y a lo largo de los vasos sanguíneos. Analizando muestras del tejido cerebral post mortem de pacientes con Parkinson se sabía que sus astrocitos mostraban una acumulación anormal de α-sinucleína. Sin embargo, esto era interpretado por la mayoría de los investigadores como una respuesta secundaria, como si los astrocitos estuvieran tratando de eliminar los agregados de sinucleína α de las neuronas.
En vista de estos estudios previos, los investigadores decidieron desarrollar un nuevo sistema de cultivo celular a partir de células humanas. Usando células derivadas de pacientes (iPSC) de Parkinson con una mutación LRRK2, y en colaboración con E. Tolosa de la Unidad de Trastornos del Movimiento en el Hospital Clínico de Barcelona, los investigadores generaron células glía derivadas de células madre. “Nuestros resultados muestran que los astrocitos de los pacientes con Parkinson están alterados, en el sentido de que acumulan niveles anormales de α-sinucleína”, añade Consiglio, que tiene una beca de la ERC.
Los astrocitos de los cerebros de enfermos con Parkinson acumulan niveles anormales de sinucleína que conlleva a muerte neuronal, incluso en neuronas de personas sanas
Los investigadores utilizaron la técnica de edición genética CRISPR para rastrear la α-sinucleína tóxica, generada por los astrocitos derivados de células madre y transferida a las neuronas productoras de dopamina. “Encontramos que la acumulación de α-sinucleína dio lugar al acortamiento y desintegración de las ramas que las neuronas proyectan (axones y dendritas), lo que provocó la muerte neuronal incluso de las neuronas de individuos sanos”, dice Angelique di Domenico, coautora y ex investigadora postdoctoral en el laboratorio de Consiglio. “No obstante, cuando los astrocitos sanos se cultivaban con neuronas de pacientes con Parkinson, se regeneraban los axones y las dendritas y se impedía que la α-sinucleína se acumulara, restaurando la función neuronal”, agrega Di Domenico.
Los fármacos que restauran la función de las vías de degradación celular abren vías al uso de los astrocitos como nuevas dianas, pero su uso en humanos requiere mucho aprendizaje previo
Los investigadores utilizaron un medicamento, desarrollado para tratar la acumulación intracelular anormal de materiales tóxicos, en los astrocitos de la enfermedad de Parkinson. “Para este trabajo, probamos, en colaboración con el profesor Cuervo del Albert Einstein College, de Nueva York, Estados Unidos, el efecto de los fármacos que restauran la función de las vías de degradación celular, y encontramos que previenen la aparición de alteraciones en los astrocitos de los pacientes, así como la propagación de la enfermedad a las neuronas dopaminérgicas”, explica Raya. “Si bien estos resultados allanan el camino para utilizar los astrocitos como una diana para nuevo terapias, hay mucho que aprender antes de que estos tratamientos puedan implementarse en los seres humanos”.
“Las iPSC derivados de pacientes han acelerado sin duda los avances en el desarrollo de modelos experimentales de enfermedades humanas; este trabajo no hubiera sido posible sin los pacientes que participaron en el estudio. Desde un punto de vista más tecnológico, estamos realmente sorprendidos por los resultados de nuestros experimentos sobre la transferencia de α-sinucleína, que eran inequívocos”, concluye Consiglio. Los próximos pasos incluyen la investigación de astrocitos en el 85 al 90 por ciento de los casos de Parkinson que son esporádicos, sin causa genética conocida.
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