La proteína midquina (MDK) y su receptor, la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) en las células madre iniciadoras de tumores del glioblastoma (GICs), parece jugar un papel relevante en un tipo de tumor cerebral muy agresivo, el glioblastoma, según los datos publicados en 'Theranostics' a los que ha llegado el grupo de investigación de Guillermo Velasco, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la facultad de Biología de la Universidad Complutense de Madrid, y jefe de Grupo del Instituto de Investigaciones Sanitarias del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC) de Madrid.
A pesar de su baja incidencia -de 1 a 4 casos por cada cien mil habitantes- el glioblastoma es el tumor cerebral más agresivo por su alta resistencia a las terapias antitumorales, por lo que el hallazgo o desarrollos de nuevos marcadores, así como de nuevas terapias más efectivas es esencial para los enfermos.
Elevada resistencia antitumoral
En el trabajo, resultado de ocho años de estudio, se indica que las GICs son particularmente resistentes a la mayor parte de los tratamientos antitumorales y permanecen en la zona del tumor tras su resección, siendo por tanto responsables de las recaídas que ocurren casi en el 100% de los pacientes con esta enfermedad.
No es la primera vez que se identifica esta proteína en tumores cerebrales malignos, ya que un estudio previo del citado grupo identificó que la MDK estaba altamente expresada en tumores cerebrales malignos, además de los datos de trabajos de otros equipos en la misma dirección. Sin embargo, el nuevo análisis aporta la novedad de que se ha encontrado que “la actividad se debe, al menos en parte, a la elevada expresión de esta proteína que muestran las células iniciadoras de gliomas, propuestas como responsables de las recidivas características de estos tumores”, indica Velasco a DM.
Las células iniciadoras de gliomas se proponen como responsables de las recidivas
El estudio demuestra que los niveles de la proteína midquina están elevados en las células GICs y que esta proteína podría ser un biomarcador de mal pronóstico en este tipo de tumores. De igual forma, se ha observado que la MDK puede ser una diana terapéutica para el tratamiento del glioblastoma. “Los datos muestran que la inhibición de la señal que produce la MDK bloquea la replicación de las GICs. Más aún, cuando combinamos la inhibición de la MDK o de su receptor ALK con temozolomida -el fármaco que se utiliza habitualmente para el tratamiento del glioblastoma-) o con THC o THC y CBD -dos cannabinoides con los que trabajamos habitualmente en el laboratorio- podemos eliminar completamente esta población de células GICs”.
Experimentos desarrollados en modelos animales de glioblastoma también confirman que el bloqueo de la señal a través del eje MDK/ALK produce un potente efecto antitumoral ‘per se’ y potencia la acción de la temozolomida.
Útil para decidir la variación o intensificación terapéutica
La actividad de esta proteína no se estudiaba de forma habitual en el manejo general de estos tumores, aunque cada vez está adquiriendo más importancia como posible biomarcador en distintos tipos de tumores. Al configurarse como de mal pronóstico, Velasco considera, con todas las lógicas precauciones, que “podría ser útil para decidir una variación en la intensidad o tipo de tratamiento de un paciente con un tumor cerebral agresivo. Una de esas opciones podría ser por ejemplo bloquear farmacológicamente la señalización a través del eje MDK/ALK”.
Sobre si esta novedosa propuesta podría variar definitivamente los abordajes clínicos para este tumor cerebral, el investigador recalca que “es todavía pronto para poder afirmarlo rotundamente. Si pensamos que la detección de niveles elevados de MDK, bien en muestras de tumores resecados o bien en suero de pacientes mediante ELISA, podría ser una forma de detectar una mayor resistencia a las terapias contra el glioblastoma”.
Análisis colaborativo
No obstante, destaca que para tratar de aclarar este punto el grupo ya tiene planificada, en colaboración con el Grupo Español de Investigación en Neurooncología (GEINO), la valoración de los niveles de MDK en muestras procedentes de pacientes con glioblastoma, en las que se estudiará “si los niveles de MDK son mayores en aquellos pacientes que peor respondieron a los tratamientos en determinados ensayos clínicos. En cualquier caso, efectivamente pensamos que interferir con la vía de señalización de la MDK, inhibiendo ALK, por ejemplo, puede ser una forma de evitar ese mecanismo de resistencia en glioblastomas”.
En ese sentido, Velasco espera que los resultados de un ensayo clínico que también ha llevado a cabo recientemente GEINO en varios hospitales españoles - y que está previsto que se publique en los próximos meses - analizando el efecto del crizotinib (un inhibidor farmacológico de ALK ty MET) en combinación con temozolomida y radioterapia puedan contribuir a aclarar esta cuestión.
En el trabajo, base de la tesis de Israel López Valero, primer autor del artículo y en cuyo desarrollo han participado grupos de otros centros de investigación, también se ha identificado el mecanismo por el que la MDK regula la capacidad de autorrenovarse de las GICs, una característica típica de las células madre tumorales que les permite permanecer en los tumores y dar lugar a las recaídas. "Dicho efecto se debe a la capacidad de la MDK y su receptor para controlar la activación de la autofagia y la degradación del factor de transcripción SOX9".
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