Investigadores del laboratorio Genome Data Science del Instituto de Investigación en Biomedicina Barcelona (IRB Barcelona), liderados por el investigador ICREA Fran Supek, han descubierto un nuevo tipo de hipermutación llamado niebla de mutaciones, que puede generar cientos de mutaciones en cada célula. Estas mutaciones están ampliamente distribuidas, pero se acumulan en las regiones más importantes del genoma, donde están los genes (la llamada eucromatina). El hecho de que estas mutaciones no estén muy localizadas explica por qué no han sido detectadas hasta ahora.
"La hipermutación es un proceso que puede producir varias mutaciones a la vez, dañando gravemente el material genético y, potencialmente, conduciendo al desarrollo del cáncer. El tipo más conocido de hipermutación local, llamada lluvia de mutaciones o tormenta eléctrica, es bastante poco común y produce numerosas mutaciones en un área pequeña, típicamente del tamaño de un solo gen", recuerda el IRB Barcelona, que actualmente dirige Francesc Posas.
Los investigadores también han identificado que el nuevo tipo de hipermutación que han decsubierto está relacionado con un proceso normal de reparación del ADN: "Cuando las células detectan un problema en el ADN, inician un proceso de reparación para asegurar que la información genética se preserva correctamente. Sorprendentemente, esta reacción puede acoplarse a la enzima APOBEC, utilizada habitualmente por las células humanas para defenderse de los virus y que desempeña un importante papel en la lucha contra la hepatitis y el VIH".
El laboratorio Genome Data Science, en este trabajo, indica que, en algunos casos, cuando las enzimas APOBEC y el proceso de reparación del ADN están activos al mismo tiempo, APOBEC se apropia del proceso de reparación, generando la llamada niebla de mutaciones.
“Creemos que esta niebla de mutaciones, impulsada por APOBEC, tiene un potencial mutagénico que iguala o incluso supera el del humo del tabaco o la radiación ultravioleta, que son grandes agentes carcinógenos conocidos", explica Supek.
Trabajos recientes de otros grupos de investigación sugieren que el proceso es más activo en los cánceres metastásicos en fase avanzada: contribuye a que el cáncer evolucione, permitiéndole resistir a los medicamentos y la radiación. "Este hallazgo hace que APOBEC sea un objetivo terapéutico muy interesante para combatir el cáncer, eliminando su capacidad de evolución y de volverse más agresivo", añade Supek.
Origen de la mitad de mutaciones en cáncer de pulmón y mama
Un análisis exhaustivo de más de 6.000 genomas humanos de cáncer, incluidos tumores de pulmón, de mama y melanomas, entre otros, llevó a la conclusión de que la niebla de mutaciones es un fenómeno común, destaca el IRB Barcelona.
"Más de la mitad de todas las mutaciones APOBEC en algunos cánceres de pulmón o de mama son generadas por el mecanismo de hipermutación que hemos encontrado", afirma David Mas-Ponte, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio Genome Data Science.
Se sabe que algunos tipos de cáncer, como el de cuello de útero o algunos de cabeza y cuello, son originados por virus. Sin embargo, este estudio ha encontrado mutaciones causadas por este sistema APOBEC no sólo en estos tumores, sino también en cánceres que no se cree que estén relacionados con virus.
Futuros trabajos deberían centrarse en aclarar qué es lo que activa el sistema APOBEC. "Entender mejor el funcionamiento de APOBEC podría ser muy significativo para mejorar el tratamiento del cáncer", añade Mas-Ponte.
Método 'HyperClust'
Mas-Ponte y Supek han diseñado un método estadístico, denominado HyperClust, que puede analizar rápidamente grandes cantidades de datos genómicos humanos para encontrar procesos de mutación inusuales que pueden conducir a mutaciones simultáneas, como estos casos de niebla de mutaciones. Este método estadístico se describe en el artículo que se ha publicado en Nature Genetics, y también está disponible como programa informático de código abierto en un repositorio Github.
El trabajo, apunta el IRB Barcelona, ha sido financiado por la ERC Starting Grant “HYPER-INSIGHT” concedida a Fran Supek, que es investigador ICREA y EMBO Young Investigator y por el programa Severo Ochoa del IRB Barcelona. David Mas-Ponte cuenta con una beca FPI-SO.
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