El español Borja Ibañez, director del Departamento de Investigación Clínica del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y cardiólogo del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid), dirige y coordina el proyecto Resilience de la Comisión Europea, un ensayo clínico con el objetivo de prevenir las toxicidades de algunos fármacos oncológicos, entre las que también se encuentra la insuficiencia cardiaca.
Su nombre procede de las siglas en inglés de Reacondicionamiento Isquémico Remoto en pacientes con Linfoma que reciben antraciclinas. Este antibiótico, eficaz en pacientes con linfoma, cáncer de mama, leucemia, sarcoma, cáncer de útero y gástrico, triplica el riesgo de padecer insuficiencia cardíaca 5 años después del diagnóstico del cáncer.
Más del 30% de los pacientes que han recibido este tratamiento ha experimentado algún tipo de cardiotoxicidad, cifra que afecta a un millón de europeos. El estudio se desarrolla en casi una veintena de instituciones nacionales e internacionales de seis países de la Unión Europea y cuenta con un presupuesto de seis millones de euros del programa Horizonte2020.
PREGUNTA. ¿Por qué se produce la insuficiencia cardiaca en los pacientes de cáncer?
RESPUESTA. Hay dos motivos. Por un lado, los factores de riesgo asociados al cáncer también lo están al desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Esta población ya tiene más riesgo de tener problemas cardiovasculares. Por otro, los tratamientos más eficaces y utilizados contra el cáncer, como son las antraciclinas, pueden provocar una toxicidad directa en el miocardio. Por eso estos pacientes solo pueden recibir una dosis máxima de 400 mg/m2 de superficie corporal de por vida.
P. ¿La insuficiencia cardiaca debido a las antraciclinas ocurre siempre?
R. Las antraciclinas se unen de forma irreversible a todas las mitocondrias pero, en particular, lo hacen a las de los cardiomiocitos. Hasta un 30% de los pacientes que recibieron antraciclinas desarrollan algún grado de toxicidad cardíaca. En un 6% de ellos, la incidencia cardiaca es grave y limita la vida del paciente. Son pacientes que sufren primero un proceso oncológico que les puede costar la vida. Sobreviven a él, con la emoción y la ilusión que eso conlleva. Sin embargo, muchas veces tienen que vivir con una enfermedad crónica como es la insuficiencia cardíaca.
P. ¿Qué tipos de cáncer se tratan con antraciclinas?
R. Principalmente linfomas, leucemias, cáncer de mama, cáncer gástrico y sarcomas, que tienen una gran diversidad de tumores. El melanoma, solo en algunos casos, porque ahora se están tratando con inmunoterapia, que parece ser beneficiosa para estos pacientes. En cáncer de útero, se utiliza en combinación con otras terapias.
Hasta un 30% de los pacientes que recibieron antraciclinas desarrollan algún grado de toxicidad cardíaca
P. ¿Qué alternativas hay a estos fármacos?
R. En función del tipo de cáncer se pueden administrar diferentes quimioterapéuticos. Las antraciclinas se intercalan en el ADN y hace que las células tumorales acaben muriendo. Realmente, no hay ningún fármaco que pueda sustituir el efecto que tienen las antraciclinas. Aunque otros tratamientos, como la inmunoterapia o los alcaloides, se pueden utilizar para algún tipo de cáncer, en la gran mayoría de casos se asocian a antraciclinas.
P. ¿Si las antraciclinas dañan el corazón, los pacientes que ya tienen patologías cardíacas previas se tratan también con ellas?
R. Los pacientes que tienen ya una patología cardíaca previa, que han tenido algún evento isquémico, que tienen insuficiencia cardíaca o que tienen la función sistólica del corazón deteriorada, tienen mucho más riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. Hasta ahora, a estos pacientes se les sigue dando antraciclinas pero con una monitorización más cercana, para ver los casos en los que se empieza a desarrollar toxicidad. Eventualmente, se detiene el tratamiento con antraciclinas, con las consecuencias que esto conlleva.
P. ¿Qué factores hacen que un paciente desarrolle o no la cardiotoxicidad?
R. La hipertensión arterial se asocia a un riesgo importante, ya que provoca un daño subclínico incipiente en las mitocondrias. Luego, con la administración de las antraciclinas este daño se desarrolla de una forma más clara. La edad también es otro factor de riesgo. Los pacientes pediátricos y los añosos son los que tienen más riesgo. Por eso trabajamos con el linfoma, porque la edad media del diagnóstico de linfoma está alrededor de los 60 años y es una edad en la que hay más riesgo de tener cardiotoxicidad. Los pacientes que consumen alcohol y los fumadores también tienen un mayor riesgo. Esto lo sabemos a nivel global, pero de manera individual es muy difícil identificar qué pacientes lo desarrollarán. Las nuevas tecnologías de imagen nos pueden ayudar a ser más finos partiendo de pacientes que ya sabemos que tienen más riesgo.
P. Usted acaba de recibir el premio de la Fundación Jesús Serra por relacionar aspectos nutricionales con el proceso de eliminar las mitocondrias dañadas en el corazón. ¿Se puede evitar la cardiotoxicidad de las antraciclinas?
R. Es complicado porque se detecta cuando ya se ha dañado el corazón. La cardiotoxicidad presenta tres retos. El primero es que no se conocen los mecanismos íntimos que la provocan. Si se conociesen al detalle, se podrían diseñar terapias preventivas. El segundo gran reto es que, aunque utilizamos diferentes técnicas y biomarcadores, no tenemos un protocolo exacto para identificar de manera precoz qué paciente desarrolla la cardiotoxicidad. Y el tercero es que no existe ningún tratamiento eficaz para evitar la cardiotoxicidad.
P. El proyecto europeo Resilience nace para abordar la insuficiencia cardiaca en los pacientes de cáncer tratados con antraciclinas. ¿Lo ha desarrollado usted?
R. Es un proyecto que originamos en mi laboratorio. En nuestro grupo del CNIC, que es translacional, una parte trabaja en biología molecular y otra hace investigación experimental con modelos animales grandes [cerdos]. Luego, llevamos estos descubrimientos a los ensayos clínicos. Hace unos años nos interesamos por la cardiotoxicidad asociada a antraciclinas. Aunque parezca extraño, se parece bastante al daño que ocurre en el corazón durante un infarto. Primero desarrollamos un modelo de cardiotoxicidad en cerdo. Los tratamos con antraciclinas y desarrollaron cardiotoxicidad, lo que nos permitió hacer dos descubrimientos importantes. Primero, identificar un marcador muy precoz de cardiotoxicidad a través de la resonancia magnética. En segundo lugar, vimos una terapia con un efecto beneficioso espectacular para prevenir el desarrollo de la cardiotoxicidad. Esta terapia es el precondicionamiento isquémico remoto. Con estos resultados, que obtuvimos en un modelo animal grande y con una red de colaboradores que ya teníamos en este campo, decidimos solicitar el proyecto Resilience al programa Horizonte2020.
De manera individual, es muy difícil identificar qué pacientes desarrollarán cardiotoxidad; las nuevas tecnologías de imagen nos pueden ayudar
P. Ahora con Resilience llevará estos dos descubrimientos a los ensayos clínicos ¿Qué centros forman parte del proyecto?
R. Primero establecimos una red de colaboradores en cada hospital, con la participación de hematólogos (que tratan pacientes con linfoma) y cardiólogos (que estudian las imágenes de resonancia magnética). Además, nos asociamos con la empresa Philips, que es el socio industrial del consorcio, los expertos en la tecnología de la resonancia magnética. También participan la Sociedad Europea de Cardiología, ya que tienen un consejo de cardiooncología dedicado a la cardiotoxicidad. Contamos también con la participación de los propios pacientes a través de la Coalición Europea del Linfoma. Todo se coordina a través de mí como investigador principal desde el CNIC. Es un grupo multidisciplinario y heterogéneo. Para el proyecto Resilience, se ha formado un consorcio de 11 socios en seis países (Dinamarca, Países Bajos, Alemania, Francia, España y Portugal). Entre ellos habrá un total de 17 hospitales que reclutarán un conjunto de 608 pacientes con linfoma recién diagnosticado que vayan a comenzar un tratamiento con antraciclinas y con alguno de los factores de riesgo por los que se desarrolla la cardiotoxicidad.
P. ¿Cómo es el marcador de resonancia magnética que está desarrollando para detectar la insuficiencia cardiaca de forma precoz?
R. En el modelo animal grande, tras administrar varias dosis de antraciclinas antes de apreciarse una alteración en la función cardíaca, hemos visto que las mitocondrias dañadas se eliminan y se forman vacuolas de agua dentro del cardiomiocito. Con la resonancia magnética, lo que vemos es un edema dentro de los cardiomiocitos. Si hacemos una resonancia magnética semanal antes de que se altere la función, en cuanto aumente el contenido de agua de los cardiomiocitos podemos cambiar la pauta de antraciclinas y prevenir el desarrollo de la cardiotoxicidad. Ahora, dentro del proyecto Resilience, vamos a validar este marcador haciendo resonancias a muchos pacientes durante el tratamiento. Aunque es algo que veremos a largo plazo, al cabo de unos años, especulamos que esta dosis máxima de antraciclinas que los pacientes pueden recibir podría ser más alta en aquellos que no desarrollen edemas en los cardiomiocitos. Los pacientes que tengan una recidiva del cáncer, y que ya han recibido las dosis máximas de antraciclinas y no puedan recibir más, normalmente se les cambia el tratamiento y no les va bien. Pero si en ese momento pudiéramos identificar a los que no están desarrollando edema, a lo mejor podríamos darles dosis más altas y aumentar la supervivencia.
P. Su grupo también trabaja en la mejora de la resonancia magnética. ¿En qué consiste?
R. Hemos desarrollado una metodología para la que tenemos una patente conjunta entre el CNIC y Philips y con la que realizamos una resonancia magnética en menos de un minuto. Esto tiene muchas implicaciones porque la resonancia magnética, no usa radiaciones, no es invasiva y permite ver perfectamente la anatomía, la función e incluso la composición del corazón. Pero un estudio completo de resonancia magnética dura entre 45 minutos y una hora. En los hospitales, no se puede hacer a todos los pacientes con problemas de corazón porque comparten los equipos con otras patologías, y es muy caro. Además, para estos pacientes, especialmente los añosos o pediátricos, que precisamente son los que más propensión tienen a la cardiotoxicidad, estar metidos una hora dentro del tubo de resonancia magnética hace que algunos no toleren el estudio. Vamos a aprovechar el proyecto Resilience para validar esta metodología en múltiples países reduciéndola a 40 segundos. Nosotros la usamos en cardiooncología, pero se puede aplicar a cualquier otro tipo de pacientes que necesiten esta resonancia.
P. El otro descubrimiento para prevenir la insuficiencia cardiaca por antraciclina y que aplicará en el proyecto Resilience es el precondicionamiento isquémico remoto. ¿Cómo funciona?
R. La isquemia y reperfusión es un fenómeno descubierto hace ya dos o tres décadas en el campo del infarto y del ictus. Si se produce la isquemia, por ejemplo en un brazo al ocluir la circulación de éste durante 5 minutos, con un manguito de presión y luego se libera la presión y se deja que circule la sangre, al repetir este procedimiento cuatro veces, se ha visto que el brazo libera una sustancia que alerta del daño a otros órganos remotos, como el corazón. En el modelo animal hemos visto que si antes de administrarles las antraciclinas les oprimíamos el brazo durante cinco minutos en cuatro ciclos, el corazón era capaz de eliminar mucho más rápido las antraciclinas que entraban en el corazón y por lo tanto, la cardiotoxicidad era menos frecuente. En un infarto, como no puedes saber cuándo un paciente va a tenerlo para hacérselo justo antes, el precondicionamiento isquémico remoto no tiene unos resultados tan buenos. Si cuando un paciente está sufriendo un infarto se empieza el precondicionamiento isquémico remoto de camino al hospital, ya no se le hace antes sino durante este, por lo que los beneficios son menores. Sin embargo, la cardiotoxicidad es un escenario perfecto. Puedes programarlo y hacerle el precondicionamiento isquémico remoto una hora antes de administrarle las antraciclinas.
No hay ningún fármaco que pueda sustituir el efecto que tienen las antraciclinas
P. Presionar un brazo y hacer una resonancia magnética son métodos poco invasivos. ¿Cómo serán los ensayos clínicos con los 608 pacientes del proyecto Resilience?
R. A estos pacientes con linfoma que serán tratados con antraciclinas les haremos tres resonancias antes de empezar el estudio, una a la mitad para validar el marcador precoz de edema y otra al terminar. Así veremos cuántos han desarrollado la toxicidad cardíaca, que definimos como una pérdida de la función contráctil del ventrículo Izquierdo. En el estudio aplicaremos el condicionamiento isquémico remoto, con un manguito portátil. Es como los que se usan cuando uno se toma la tensión, pero modificado para que se mantenga inflado durante 5 minutos, luego se deshinche y haga esto cuatro veces. Al paciente se le va a explicar que este tratamiento puede prevenir el desarrollo de la cardiotoxicidad, lo que está en desarrollo clínico y que queremos que participe. El dispositivo estará en su casa y el paciente va a llevar un seguimiento estrecho mediante resonancias magnéticas.
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