Un amplio estudio a partir del análisis de 880.000 células cardíacas individuales ha permitido ampliar el conocimiento sobre los mecanismos a nivel celular que conducen a la insuficiencia cardiaca en enfermedades de base genética, como son la miocardiopatía dilatada y arritmogénica. Esto que puede suponer un cambio de paradigma en el abordaje de esta enfermedad y abre la puerta a la medicina personalizada pudiendo plantearse en el futuro tratamientos individualizados en función del perfil genético de cada paciente.
Es una de las conclusiones de un estudio liderado por el Hospital Brigham and Women's y la Facultad de Medicina de Harvard (HMS), que se propusieron identificar las moléculas y vías de señalización que pueden contribuir a la insuficiencia cardíaca, que acaba de ser publicado en la revista Science y es fruto de la colaboración de 53 científicos de seis países de Norteamérica, Europa y Asia.
Los investigadores se centraron en el estudio de pacientes con miocardiopatía dilatada (MCD), la forma más común de insuficiencia cardíaca que da lugar a trasplantes de corazón, y miocardiopatía arritmogénica (MCA). Para la investigación procedieron al examen de los genes activados en casi 900.000 células individuales de 61 corazones de pacientes enfermos y 18 de individuos sanos, una tarea compleja, entre otras razones, por el elevado número de células con las que trabajaron.
Las muestras de tejido cardíaco os órganos fueron obtenidos por el Brigham and Woman's Hospital de Boston (Estados Unidos), la Universidad de Alberta (Canadá), el Centro del Corazón y la Diabetes de Renania del Norte-Westfalia en BadOeynhausen, la Universidad del Ruhr de Bochum (Alemania) y el Imperial College de Londres (Reino Unido).
“Actualmente tratamos a todos los pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica reducida con los mismos fármacos, independientemente de la causa que esté dando lugar a que la función cardiaca esté deteriorada”, explica Fernando Domínguez, adjunto de la Unidad de Cardiopatía Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro. Con este estudio lo que han tratado de ver es cuales son los cambios a nivel celular y molecular que llevan a la insuficiencia cardiaca en MCD y MCA y han comprobado que según la enfermedad genética de base, existen distintos patrones en la expresión de genes y las vías de señalización celular.
Para el desarrollo del trabajo "investigamos el tejido cardíaco a nivel unicelular en sujetos con variantes genéticas patogénicas, lo que nos permitió mapear con precisión estas impulsan la disfunción cardíaca", explica el coautor principal del estudio Norbert Hübner. "Hasta donde sabemos, éste es el primer análisis de este tipo realizado en tejido cardíaco, y esperamos que este enfoque pueda utilizarse para estudiar otros tipos de enfermedades cardíacas genéticas", añade.
Cardiomiocitos reducidos
A partir de estos datos, el equipo identificó 10 tipos de células principales y 71 estados transcripcionales distintos. Descubrieron que en el tejido de los pacientes con MCD o MCA, los cardiomiocitos estaban reducidos, mientras que las células endoteliales e inmunitarias estaban aumentadas.
Otro hallazgo relevante ha sido comprobar que los fibroblastos no aumentaban pero mostraban una actividad alterada, expone Matthias Heinig, que llevó a cabo los análisis computacionales. Los análisis de varios corazones con mutaciones en determinados genes de la enfermedad, como TTN, PKP2 y LMNA, revelaron diferencias moleculares y celulares, así como algunas respuestas compartidas.
Terapias dirigidas
Los autores del estudio consideran que estos resultados pueden servir para diseñar terapias dirigidas que tengan en cuenta los defectos genéticos subyacentes responsables de cada forma particular de miocardiopatía, es decir, abren la puerta a la aplicación de la medicina personalizada en el abordaje de la insuficiencia cardiaca, “permitiéndonos pensar que en el futuro podamos tratar a los pacientes de forma más específica”, señala Fernando Domínguez
Y es que los mecanismos moleculares y celulares que conducen a la insuficiencia cardíaca están determinados por la variante genética específica que porta cada paciente. Los autores del estudio caracterizaron con precisión las distintas mutaciones en cada uno de los corazones y los compararon entre sí, así como con corazones sanos y con corazones en los que se desconocían las causas de la dilatación y la disfunción. El estudio muestra que la composición de los tipos de células y los perfiles de activación de los genes cambian según las variantes genéticas.
"Sólo este nivel de resolución nos permite ver que las miocardiopatías no desencadenan uniformemente las mismas vías patológicas", explica la coautora Christine Seidman. "Más bien, diferentes mutaciones evocan respuestas específicas y algunas compartidas que conducen a la insuficiencia cardíaca. Estas respuestas específicas del genotipo apuntan a oportunidades terapéuticas que pueden informar sobre el desarrollo de intervenciones dirigidas a la precisión", dice Seidman.
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