La primera vacuna contra la covid comercializada en Europa (Comirnaty, de Pfizer/BioNTech) llegará en unos días a los brazos europeos. Todo apunta a que el domingo empiece a administrarse en residencias españolas. También parece que en la primera semana de enero, tras el visto bueno de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la Comisión Europea autorice la vacuna de Moderna, que sumará sus dosis a las de Pfizer.
Junto a estas dos vacunas de ARN mensajero (ARNm), hay otras –la desarrollada por la Universidad de Oxford/AstraZeneca y las candidatas de Janssen (Johnson & Johnson) y Novavax- que también tienen grandes posibilidades de administrarse pronto entre los ciudadanos comunitarios. Pero estos productos aún están completando la fase III de sus ensayos. ¿Cómo continuar esos estudios que miden la eficacia frente a placebo, habiendo vacunas de probada eficacia disponibles?
Volviendo a las vacunas comercializadas, también hay preguntas que aún no se han contestado: ¿cuánto tiempo va a durar la inmunización? ¿Qué respuesta se puede esperar en embarazadas o en personas inmunocomprometidas, o en niños? ¿Qué protección ofrecen frente al contagio?
Un grupo de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) dejó clara su opinión sobre la paradoja que plantea el placebo en The New England Journal of Medicine: “Creemos que es éticamente apropiado continuar con el seguimiento ciego de los receptores de placebo". Los autores destacaban los riesgos de prescindir del placebo en los estudios randomizados, principalmente, una merma en la calidad de los datos científicos aportados. Sin embargo, también hay claras objeciones éticas al hecho de no ofrecer un tratamiento eficaz ya disponible a los miles de voluntarios que participan en los estudios.
Autorización de emergencia
La disyuntiva sobre los grupos de control en los ensayos con las vacunas se planteó también con las primeras aprobaciones de las dos vacunas de ARNm, que obtuvieron una autorización de emergencia por parte de la FDA. Este tipo de aprobación de emergencia, según explica Arantxa Sancho, de la Sociedad Española de Farmacología Clínica, “se basa en datos de eficacia y seguridad a corto plazo y lo habitual es que los estudios continúen, a veces con ajustes en el diseño, con el fin de generar evidencia adicional de eficacia y seguridad a largo plazo”. En general, “el periodo de seguimiento en los estudios de vacunas frente a la covid-19 es de entre 15-24 meses”.
Una vez obtenida la aprobación de la FDA, Pfizer ha propuesto informar sobre si han recibido la inmunización o el placebo a las personas del estudio que pertenecen a los grupos prioritarios para recibir la vacuna dentro del plan que está en marcha. Moderna ha ido más allá y ha levantado el ciego de su estudio, de manera que informa a todos los voluntarios si se les administró o no el tratamiento y la posibilidad de vacunarse en caso de haber recibido el placebo.
La aprobación que ha concedido la EMA, en cambio, es una autorización condicional, modalidad diferente a la “de emergencia”, como ya señaló el mismo día que se conocía esta noticia, María Jesús Lamas, directora de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps): “Según la normativa de la Unión Europea, la autorización condicional tiene una validez de un año, tras el cual puede renovarse o transformarse en una autorización estándar, y es un procedimiento específico para ciertas situaciones como la actual, en la que el balance beneficio-riesgo del medicamento es favorable, pero faltan datos que van a generar evidencia posterior”.
Por eso, el estudio postcomercialización continúa hasta dos años y se seguirá evaluando durante ese tiempo. Además, la autorización de comercialización condicional de la vacuna “implica presentar informes de seguridad cada mes y hacer estudios para controlar la efectividad (eficacia en condiciones reales) y la seguridad en vida real”.
Principios éticos
En principio estos estudios deben continuar según el protocolo preestablecido. Sin embargo, apunta Sancho, “de acuerdo con los principios éticos que rigen toda investigación clínica, los participantes de un ensayo en marcha tienen derecho a ser informados, cuando aparezca nueva información que pueda hacerles cambiar de opinión sobre su participación en el estudio, como lo sería el acceso a la vacuna a nivel asistencial. Esto puede comprometer la continuidad de los estudios en marcha, al menos de una de las ramas del estudio, pues los pacientes en placebo podrían querer salir y recibir la vacuna autorizada o, si fuera posible, cambiar de brazo en el estudio y recibir la vacuna experimental. Una vez que tengamos vacunas autorizadas será más difícil realizar estudios frente a placebo, de ahí que ya se discutan diseños alternativos para las nuevas vacunas como estudios controlados frente a vacunas autorizadas. En todo caso, lo que será determinante no es la autorización de la vacuna per se, sino el acceso real a la misma según el grupo de población al que pertenezca el sujeto y la estrategia vacunal existente en el país”.
Estudios en fase III en España
En España, la disyuntiva se puede plantear, más adelante y dependiendo de la cadencia con la que lleguen las dosis, cuando la posibilidad de vacunarse con un producto autorizado coincida con la de participar en estudios en fase III de candidatos vacunales.
Ocurriría con el estudio multicéntrico internacional que ya está llevando a cabo la compañía Janssen, filial de Johnson & Johnson, y con el que espera probar seguridad y eficacia de su vacuna, basada en adenovirus recombinante, en un total de 30.000 pacientes de nueve países (Bélgica, Colombia, Francia, Alemania, Filipinas, Sudáfrica, España, Reino Unido y Estados Unidos), aproximadamente 2.000 de ellos en España. En el estudio se incluyen a voluntarios mayores de 18 años con factores de riego para la covid.
José Luis del Pozo, director del Área de Enfermedades Infecciosas de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) –uno de los centros reclutadores de este estudio tanto en su sede de Pamplona como en Madrid- expone que “no sería bueno que una vacuna que se lanza al mercado se salte el paso del fase III. Todas tienen que seguir su curso de ensayo”.
Para este especialista, “a día de hoy, en España, aún no se plantean dilemas éticos, porque no hay una vacuna disponible, pero estos pueden empezar a partir del 27 de diciembre, cuando ya haya gente que empiece a recibir la vacuna. Al empezar a vacunar al personal sanitario, tendremos voluntarios enrolados en un fase III, pero que quizá fuera más adecuado que recibieran la vacunación convencional. Por eso, mi recomendación al personal sanitario es que no participen en el estudio, si tienen opciones de recibir una vacuna autorizada”.
El reclutamiento de este estudio en fase III se intentará antes de que la vacuna esté a disposición de personas con factores de riesgo (obesidad, hipertensión, diabetes), afirma Del Pozo. “Además, la compañía se ha replanteado el ensayo y permite la rotura del ciego en cualquier momento, desde que empieza la vacunación. El participante puede preguntar al investigador principal si le ha tocado grupo placebo o vacuna: si es placebo, puede salirse del estudio y vacunarse con la que se le ofrece; no obstante, si ha recibido ya la primera dosis de vacuna en estudio, mi consejo sería que esperase a la segunda dosis del ensayo, y que completara el seguimiento”.
La continuación de los ensayos clínicos y la adaptación de su diseño es el “gran debate” actual entre los expertos, dice Jaime Pérez Martín, vocal de la Asociación Española de Vacunología (AEV), quien recuerda “que a medida que lleguen más dosis de vacunas autorizadas, resultará más limitado el acceso a los estudios”. Y eso exigirá “cambios en el diseño de los estudios” en relación con el grupo de placebo. Una estrategia, continúa, es que "las agencias reguladoras indiquen que no hace falta medir la eficacia, sino la inmunogenicidad (comparar títulos de anticuerpos con una vacuna frente a otra), lo que sería posible si se cambiara el modelo actual en el que se basa la aprobación”.
El médico preventivista recuerda también que ocurre algo similar con la vacunación de la gripe: “En los países donde está recomendado vacunar frente a la gripe no se puede hacer un ensayo frente a placebo en los grupos donde se ha hecho la recomendación, porque no es ético”, y por ello, en ocasiones, se ha recurrido a la comparación entre dos vacunas.
Coincide Del Pozo en que lo “más limpio” en ese escenario de pleno acceso sería no usar un grupo placebo, sino utilizar otras estrategias, como la de comparar la incidencia de covid en la población vacunada respecto a la no vacunada.
Diversas estrategias, a debate
Las propuestas que mencionan estos expertos se recogen entre las mencionadas en un editorial que ha escrito el profesor de Salud Pública de la Universidad de Pensilvania Steven Joffe, recientemente en JAMA. A ellas, Joffe añade la de organizar una plataforma de ensayo múltiple que evalúe vacunas autorizadas junto a las candidatas.
“Tal ensayo, que podría realizarse bajo los auspicios de la operación Warp Speed, permitiría realizar comparaciones directas de eficacia y seguridad entre vacunas establecidas y en investigación. Los grupos de vacunas en investigación se agregarían a la plataforma tan pronto como las vacunas candidatas cumplieran los parámetros de referencia de seguridad e inmunogenicidad en ensayos más pequeños de fase previa. Según los análisis provisionales de seguridad y eficacia, las vacunas candidatas se eliminarían de la plataforma y se interrumpiría su desarrollo mediante un diseño adaptativo si demostraran tener una eficacia inferior o problemas de seguridad importantes en comparación con los comparadores de referencia. Por el contrario, una vez que se dispusiera de datos tranquilizadores sobre la seguridad y la eficacia iniciales, la inscripción en los grupos de nuevas vacunas podría extenderse a los niños y otras poblaciones que en gran medida han sido excluidas de los ensayos de fase III actuales. Se han utilizado diseños adaptativos en otros entornos relacionados con covid-19, como la evaluación de agentes terapéuticos para pacientes hospitalizados con enfermedades graves”, escribe.
Diferentes vacunas para una misma enfermedad
Lo que también parece ya evidente es que no todo el mundo va a recibir la misma vacuna. Para Sancho, “la disponibilidad de diferentes tipos de vacunas, y un buen conocimiento de su perfil de eficacia y seguridad individual, permitirán en un futuro afinar la estrategia vacunal, de forma que cada grupo poblacional reciba aquella vacuna con un perfil beneficio/riesgo más favorable según su condición. Las comparaciones directas son interesantes, y pueden ser necesarias para la demostración de eficacia cuando el uso de placebo no es factible, pero no lo son en la toma de decisión de la estrategia vacunal y, por tanto, no parece razonable solicitarlos como información suplementaria puesto que la evidencia adicional que aportarían no justifica la inversión de recursos que suponen y que, sin duda ninguna, redundaría en el coste de las vacunas. Sería mejor invertir recursos en asegurar una buena vigilancia epidemiológica , en generar datos en poblaciones no estudiadas, y garantiza un buen seguimiento de seguridad de las mismas.
El momento en que estamos “invita a ser flexible”, opina Del Pozo, quien interpreta este debate en clave positiva. “Nunca se ha hecho una estrategia de vacunación universal en el contexto de una pandemia, seleccionando grupos por riesgo individual, por posibilidades de transmisión o por impacto en salud pública. Es un hito, un logro, gracias a que se ha aunado esfuerzos de la mano de la ciencia del siglo XXI”.
Y reflexiona sobre la importante labor de concienciación en este campo, “también dentro del entorno sanitario”, pues estamos ante una cuestión que trasciende la salud: “Además de para la protección del individuo y su entorno, la vacunación tiene un impacto en la recuperación social y económica. Sin que la mayor parte de la población esté vacunado, esa regeneración no será posible”.
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