Uno de los muchos misterios que rodean a la covid-19 es el de la hipoxia feliz o silenciosa: pacientes que hablan con normalidad pero cuyos niveles de oxígeno en sangre son tan bajos como para causar la inconsciencia o la muerte. Es un fenómeno distinto al de otras neumonías, en cierto modo incomprensible para la fisiología clásica.
Mike Charlesworth, anestesista del Hospital Wythenshawe de Manchester, relató en The Guardian su experiencia personal con la covid-19, en marzo pasado. Debido a la tos y a la fiebre, pasó 48 horas en cama, en su domicilio, con signos de hipoxia: "Estaba enviando mensajes muy extraños por mi teléfono. Era algo delirante. Probablemente debería haber ido al hospital. Mi esposa dijo que mis labios estaban muy oscuros". Afortunadamente se recuperó después de unos días en la cama. Por desgracia, muchos otros sucumben a esa falta de oxígeno.
La hipoxemia (bajo nivel de oxígeno en la sangre) puede causar hipoxia (bajo nivel de oxígeno en los tejidos) cuando la sangre no lleva suficiente oxígeno a los tejidos para satisfacer las necesidades del cuerpo. Los pacientes graves de covid-19 sufren afectaciones respiratorias que les conducen a la hipoxemia, por debajo de 50 mmHg, sin signos de ahogo o disnea ni aceleración significativa de la respiración, y a la hipoxia. A medida que desciende el suministro de oxígeno, el corazón, el cerebro y otros órganos vitales empiezan a fallar.
En teoría, los pacientes perderían el conocimiento por debajo de una saturación de oxígeno del 75%. Sin embargo, no es la caída en los niveles de oxígeno en sí lo que deja a las personas sin aliento. El organismo detecta los crecientes niveles de dióxido de carbono que ocurren simultáneamente. Pero en algunos pacientes de covid-19, la respuesta no parece entrar en acción. La inflamación pulmonar y la hipercoagulación de los vasos pulmonares dificultan asimismo la entrada de oxígeno en el torrente sanguíneo.
Entender, por ejemplo, el diálogo celular en un ambiente bajo en oxígeno, como un tumor, es fundamental para aprender cómo crecen y progresan los cánceres. La adaptación a diferentes niveles de oxígeno es clave para la mayoría de las formas de vida en la Tierra. Tanto el entorno como el estado fisiológico del cuerpo determinan la cantidad de oxígeno disponible para las células. Los alpinistas deben adaptarse a la altitud para aumentar la capacidad de transporte de oxígeno en la sangre, y así evitar el mareo de montaña y otros problemas asociados a las alturas, como los edemas pulmonares y cerebrales.
Los niveles de oxígeno en el cuerpo humano fluctúan constantemente, dependiendo de si el individuo está comiendo o ayunando, haciendo ejercicio o descansando e incluso si está estresado o tranquilo. Por ejemplo, durante el ejercicio, el suministro de oxígeno a los músculos se incrementa para suministrar energía. Esto resta oxígeno a otros órganos como el hígado. ¿Cómo se enfrenta el organismo a estas fluctuaciones rápidas y constantes?
Del cáncer a la covid-19
Precisamente, su conocimiento del mecanismo de la hipoxia en el cáncer ha llevado al equipo de Asís Palazón, del Laboratorio de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer en el CICbioGUNE, de Derio, en Vizcaya, a interesarse por el fenómeno de la hipoxia en la covid-19. A mediados de enero publicaron en la plataforma bioRxiv un estudio en el que muestran cómo la hipoxia disminuye la unión del virus a las células, entre la región de unión al receptor (RBD) de la espícula del virus y las células epiteliales del tracto respiratorio.
Según explica Palazón a DM, “en modelos celulares in vitro (Vero E6), la hipoxia reduce los niveles de proteína ACE2, lo que podría explicar en parte la reducción observada de la tasa de infección. También inhibe la unión del RBD a las células epiteliales del pulmón humano que carecen de receptor ACE2, lo que indica que la hipoxia modula la expresión de otros factores de unión adicionales de SARS-CoV-2 a las células”.
En este sentido, disminuye los niveles de superficie celular total de heparán sulfato, un factor de unión conocido del SARS-CoV-2, mediante la reducción de la expresión de los sindecanos 1 y 3, los principales proteoglicanos que contienen heparán sulfato en la membrana celular. Es decir, concluye, “la hipoxia actúa para prevenir la infección de SARS-CoV-2, lo que sugiere que la ruta de señalización de hipoxia podría ofrecer oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la covid-19”. Lo malo es que esa ‘hipoxia preventiva’ puede conducir a la muerte.
Palazón explica que las células que se encuentran en hipoxia acumulan factores inducibles por hipoxia o HIF, factores de transcripción que activan un conjunto de genes que permite a la célula adaptarse a esta nueva situación. La activación de HIF también puede desencadenar la reacción del sistema inmune.
Nobel premonitorio
Coincidencias de la vida, el Premio Nobel de Medicina de 2019, justo antes de que estallara la pandemia, fue a parar a los descubridores del factor inducible por hipoxia (HIF). William G. Kaelin de la Escuela de Medicina de Harvard, Sir Peter J. Ratcliffe, de la Universidad de Oxford, y Gregg L. Semenza de la Universidad Johns Hopkins, compartieron el galardón por su investigación sobre cómo las células detectan y se adaptan a condiciones bajas de oxígeno.
A principios de la década de 1990, Semenza y Ratcliffe descubrieron independientemente que las células se adaptan a los cambios de oxigenación produciendo más HIF-1. Cuando los niveles de oxígeno disminuyen, la proteína HIF inhibe los procesos de consumo de oxígeno alterando la actividad de numerosos genes y permitiendo así que las células se adapten rápidamente y sobrevivan al ambiente hipóxico.
Unos años más tarde, Kaelin y Ratcliffe caracterizaron cómo los niveles de oxígeno en las células regulan la cantidad de HIF-1 producida. Ahora se sabe que la HIF controla una amplia gama de funciones en muchos tipos de células, como las inmunitarias, cerebrales y cancerosas. Para dividirse y crecer, las células cancerosas, ávidas de nutrientes y oxígeno inducen la producción de mayores cantidades de HIF. Y estas proteínas a su vez desencadenan cambios en el metabolismo de las células cancerosas a un modo de bajo oxígeno y baja energía. Así sobreviven y siguen multiplicándose. Incluso parece que el aumento de HIF en las células cancerosas induce resistencia a la quimioterapia. Su inhibición es por tanto una diana para nuevos tratamientos. Otras enfermedades como la del hígado graso, metabólicas y cardiovasculares también se asocian con el aumento de los niveles de HIF en varios tejidos.
Ataque al tejido adiposo
Según un trabajo de la Universidad de El Cairo publicado en diciembre en Obesity Medicine, la liberación de HIF-1 parece estar marcadamente aumentada en la obesidad debido a la hipoxia del tejido adiposo y la apnea obstructiva del sueño, lo que conduciría a hipoxia cíclica. El HIF-1 también puede ser secretado por efectos proteolíticos virales directos, mientras que el HIF-2 es estimulado por la hipoxia crónica. El HIF-1 perjudica el sistema inmunitario causando una proinflamación sin oposición en los macrófagos, células dendríticas, células T y niveles de complemento que darían lugar a la tormenta de citocinas.
Por otro lado, continúan los investigadores egipcios, el HIF-2 se opondría en gran medida a las acciones mediadas por HIF-1. En vista de esto, inhibir la liberación de HIF-1 o cambiar su producción a HIF-2 por medio de fármacos ofrecería una estrategia terapéutica frente a la covid-19.
En su experimento, el equipo del CICbioGUNE sometió células epiteliales de pulmón humano (NCI-H460) o células Vero E6 a diferentes concentraciones de oxígeno (21% frente a 1%) comprobando una disminución significativa de la unión de RBD y sindecán 1 después de cultivar las células diana en hipoxia (1% de oxígeno) durante 24 o 48 horas. Los niveles totales de la proteína ACE2 disminuyeron después de la exposición a la hipoxia, lo que podría explicar parcialmente la unión celular reducida de RBD.
El trabajo muestra en definitiva que la hipoxia contrarrestaría ese ataque del coronavirus disminuyendo los niveles de ACE2 (receptor de entrada) y de heparán sulfato. “Dilucidar el papel de la vía de señalización de HIF podría desbloquear nuevos objetivos terapéuticos que, cuando se modulan, reducen la interacción inicial virus-huésped y la carga viral”.
Adaptación del organismo
Plantean así una nueva línea de investigación orientada a la búsqueda de dianas dentro de la ruta celular de adaptación a la hipoxia que puedan reducir la infectividad del virus. “Actualmente no existe un consenso respecto al efecto que ejerce la hipoxia crónica en la regulación de ACE2. No obstante, se han publicado trabajos que muestran una sobreexpresión inicial del receptor ACE2 como respuesta a la hipoxia, seguida de un posterior descenso de los niveles de proteína como adaptación a la hipoxia prolongada debido a la acumulación de HIF en las células. En este contexto, las poblaciones localizadas en áreas de elevada altitud, donde se establece una adaptación biológica a la hipoxia continua, han informado de una incidencia de la covid-19 menor, lo que podría deberse a una menor cantidad de receptor ACE2 disponible para que el virus progrese”.
Una de las estrategias más explotadas para hacer frente al virus es el desarrollo de anticuerpos neutralizantes que bloqueen de manera específica la unión entre RBD y ACE2. En esta línea, “el heparán sulfato de la superficie -factor de unión que potencia la interacción inicial entre el SARS-CoV-2 y las células diana- podría bloquearse -sugiere Palazón- con lactoferrina, una de las proteínas más importantes de la leche materna. Ya existen algunos ensayos clínicos en fases avanzadas que contemplan esta posibilidad”.
Motivo del Nobel de Medicina de 2019, los factores implicados en la hipoxia pueden convertirse en dianas terapéuticas contra el SARS-CoV-2. coronavirus Off José R. Zárate Microbiología y Enfermedades Infecciosas Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/36C7nae
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