Su nombre suena a ciencia ficción: terapias CAR-T, que corresponde a las siglas en inglés de Chimeric Antigen Receptor-Modified T-Cells, o lo que es lo mismo, células T o linfocitos modificadas, por receptor de antígeno quimérico. Pero sus resultados en Oncología son reales: consiguen revertir la situación de al menos un 30% de pacientes en los que un tumor sanguíneo habría borrado toda posibilidad de vivir. Las CAR-T han supuesto desde hace menos de un lustro la última, y revolucionaria, pieza que le faltaba al botiquín del cáncer.
Primero, esta terapia celular llegó sólo para algunos cánceres hematológicos, como el linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) y leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B). Ahora está pendiente de aprobación en el linfoma del manto (6-10% del total de los linfomas), «pero quizás lo más importante, es todo lo que hay en desarrollo en los ensayos clínicos. Abordajes muy prometedores en los tumores sanguíneos con CAR-T 'listas' para aplicar sin necesidad de que procedan del mismo paciente. Su uso no se queda en los tumores denominados linfoides, sino que irá más allá con la mieloides. Y en un plazo medio de tiempo, incluso en los sólidos», aventura y precisa Álvaro Urbano-Ispizua, director del Instituto de Hematología y Oncología del Hospital Clínic de Barcelona.
España se encuentra a la cabeza en este campo y los grupos de investigación participan en la mayoría de los grandes avances que se dan, lo que supone que son muchos los pacientes que se benefician de este tipo de avances. Pese a la pandemia, las CAR-T han avanzado y han llegado a casi un centenar de pacientes en nuestro país. «Si bien es cierto que el covid ha inhibido a muchas familias a desplazarse para poder someter a los pacientes a estos procedimientos, hemos continuado con su aplicación, y nuestras investigaciones y ensayos», reconoce así Urbano un pequeño 'freno'.
España apuesta por este campo con una red de trabajo y 15 centros de donde han 'puesto' ya un centenar de CAR-T
El éxito de la reprogramación de las células del propio paciente se encuentra en que se consiguen respuestas totales -y eso en Oncología significa eliminación del tumor- que rondan entre el 40 y el 70%, según el tipo de tumor y el plazo en el que se analice el uso de estos 'medicamentos vivos'. «Esto se ve de forma muy clara en muchos pacientes en los que entre los tres y seis primeros meses no recaen, una señal de que la respuesta será duradera», subraya explica José María Moraleda, presidente del Grupo Español de Terapia Celular y Criobiología Coordinador de la Red de Terapia Celular del Instituto de Salud Carlos III. Y, «cabe destacar que un tercio de los mismos queda 'libre de la enfermedad' con una sólo dosis [una sola infusión de las células reprogramadas] al año y los siguientes meses», añade.
Desde la cartera de Sanidad se apostó fuerte y bien por las terapias celulares, a las que dedica un apartado especial. A través del mismo, analiza su impacto a través del Plan para el abordaje de las terapias avanzadas en el Sistema Nacional de Salud, que cumple ya dos años. Y quizás, como subraya Urbano, «es que los resultados que se han recogido de la práctica clínica son exactamente iguales a los que se obtuvieron en la fase de ensayos».
Moraleda expone que el «modelo español se ha configurado con mucho acierto». Desde la puesta en marcha del plan de terapias avanzadas, hace dos años en un Consejo Interterritorial, con María Luisa Carcedo a la cabeza, se ha conseguido desarrollar «un proyecto que pone en valor y asegura, la seguridad, la eficacia y la eficiencia de estas terapias», recuerda. Para ello se diseñó una distribución de centros de excelencia: nueve de adultos, tres de niños y tres adicionales, «que están trabajando y poniendo CAR-T con mucha eficiencia. Con expertos que estudian de forma ágil los requerimientos de estas terapias. Todo está en evolución, y por ello esperamos que se incorporen nuevos centros y una distribución más cercana, y homogénea en todo el territorio, a los pacientes». Hoy, la cartera de servicios de nuestro sistema sanitario público incluye los primeros fármacos CAR-T (Yescarta y Kymriah), que han venido a revolucionar el tratamiento de la leucemia y el linfoma.
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El desafío no es sencillo, pues estas terapias consiguen 'borrar' (al menos lo han hecho así en un tercio de los pacientes) el tumor de su organismo, «sobre todo hablamos de pacientes en los que suponía una última oportunidad de tratamiento. Para el futuro ya estamos encontrando fórmulas en las que aplicarlas de forma más precoz con el mismo nivel de éxito», explica José María Moraleda, presidente del Grupo Español de Terapia Celular y Criobiología Coordinador de la Red de Terapia Celular del Instituto de Salud Carlos III.
De esta solución terapéutica se benefician hoy pacientes con tumores 'linfoides' con ninguna perspectiva de curación. «En ellos han fallado todos los tratamientos posibles», como apunta Urbano. Al mismo tiempo, se trata de «un medicamento vivo que aún no ha tocado techo. No sólo en el campo de los tumores sanguíneos se va a producir un avance importante en corto plazo, sino porque llegará como abordaje frente a los tumores sólidos», destaca Moraleda, quien avanza que las CAR-T no tocarán techo en Oncología, «sino que veremos cómo se aplican en el campo de las enfermedades inflamatorias infecciosas».
Hasta ahora el método era 'sencillo': sacar las células de los pacientes, reprogramarlas y devolverlas para que pusieran en marcha el organismo contra el tumor. «Se trata de encontrar un punto de anclaje, hasta ahora eran los CD19, van a unirse más en el futuro, y conseguir estimular una respuesta que eliminase las células cancerígenas», explica Urbano. En una suerte de terapia de casi una 'única' administración, el paciente se recuperaba y volvía a recuperar las rutinas diarias antes de que el cáncer hubiera irrumpido en su vida. Moraleda explica que «el uso de la biología sintética requiere una alta complejidad técnica, se requieren unos tiempos entre la extracción de las células y la nueva infusión».
A corto plazo se diseñarán bancos de células 'listas para usar'. Las CAR-T alogénicas servirán para ahorrar tiempos en el proceso
Los nuevos enfoques que avanzan los expertos consultados caminan hacia una 'sofisticación' de las terapias. «Estamos cerca de conseguir una nueva generación de inmunoterapia celular con células CAR-T alogénicas, terapias CAR-T basadas en células NK y combinaciones con anticuerpos monoclonales y enzimas potenciadoras», detalla Moraleda, también jefe del Servicio del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia).
Un aspecto en el que Moraleda y Urbano insisten es en la posibilidad de tener un 'banco' de células listas para usar. "Es lo que se denomina terapia de células CAR-T alogénicas, de un donante que ahorra los tiempos de extracción, manipulación y devolución al paciente. Ya que hay muchos que no tienen ese tiempo de espera». Según Sanidad, suele durar entre 15 y 20 días todo el proceso.
Ambos expertos subrayan que el trabajo en red resulta imprescindible en todos los avances y ventanas de oportunidad que han abiertos estas terapias celulares. Una de ellas, la académica, resulta muy interesante. Algunos centros como el que 'capitanea' Urbano son referencia. «Tenemos dos ensayos clínicos, ARI1 y ARI2, con resultados muy esperanzadores pendientes de la exención de Sanidad -para su uso compasivo- y también para una aprobación por parte de las agencias reguladores, Aemps (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), y EMA (Agencia Europea del Medicamento)», explica el director del Instituto de Hematología y Oncología del Hospital Clínic de Barcelona.
Desde este punto de vista, Moraleda subraya que la incorporación de terapias celulares denominadas académicas, «como el Clínic, que diseñan CAR-T con ya en diferentes fases con muy buenos resultados en varios centros sirven y complementan a los que desarrolla la industria. Además, otorga cierta independencia».
Mientras asumen nuevos retos, Moraleda subraya que «seguimos trabajando por que los efectos secundarios sean mínimos y conseguir su control: la tormenta de citoquinas, la toxicidad neurológica y la linfopenia. Todos factores que hemos ido abordando».
Como apuntan los expertos, además del linfoma difuso de célula grande en recaída, linfomas como el de célula del manto se van a beneficiar de la terapia avanzada de linfocitos CAR-T dirigidos contra el antígeno CD19. Las últimas novedades en el seguimiento de estos tratamientos se han actualizado en la reciente reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), el encuentro más importante de la Hematología mundial, indican que axi-cel, que es el fármaco que más tiempo tiene de introducción en el mercado con esta indicación, consigue una tasa del 44% de pacientes vivos y libres de enfermedad a los cuatro años, y la administración de tisa-cel, una tasa de alrededor del 36% a tres años.
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