Las nuevas formas de tratar el cáncer que dejarán atrás a la quimioterapia
Sonia Moreno
Con las vacunas anticovid, la ciencia nos ha demostrado de lo que es capaz. Parece posible acabar con un virus advenedizo, pero antes, durante y después de la pandemia seguiremos enfermando por cáncer. Aquí la ciencia se exhibe de otra forma, con avances paulatinos, que dan lugar a nuevas formas de tratamiento con un rasgo común, a diferencia de las terapias clásicas, la precisión. Algunas de esas nuevas formas se basan en un retrato molecular de cada tumor hasta dar con su talón de Aquiles; otras, en reforzar la línea defensiva del organismo; incluso se revisan conceptos que ya intuían los antiguos egipcios, y se embarca una selección de nuestras células, preparadas para la ocasión, en un viaje alucinante que las lleve a derrotar la enfermedad.
Los nuevos tratamientos, unidos a los avances en prevención, detección precoz, radioterapia y técnicas quirúrgicas, entre otros, han conseguido que en los últimos 25 años la tasa de curación del cáncer pase del 35% al 65%; y en enfermedades como el cáncer de mama llegue al 90%. “No es realista pensar que eliminaremos el cáncer, pero cada vez habrá más personas en las que se pueda prevenir y más pacientes en los que se podrá curar o conseguir que la enfermedad se cronifique y sean largos supervivientes””, afirma el oncólogo Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Vall d’Hebron, en Barcelona, y director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
La llegada de nuevas formas de tratar no significa que la quimioterapia sea prescindible. Aún salva muchas vidas y es la base del tratamiento oncológico, junto con la cirugía y la radioterapia, pero mientras que en algunas enfermedades continuará usándose –“en los tumores germinales obtiene un índice de curación del 99%”, comenta Tabernero- , en otros donde no obtiene buenos resultados puede que termine desplazada.
Sobre los tratamientos que ganarán terreno al cáncer en los próximos años, Maria Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, confía en que “serán cada vez más personalizados, combinando fármacos dirigidos a frenar el crecimiento del tumor de cada persona, según las alteraciones del tumor y en que se desarrollen fármacos que vayan a bloquear la aparición de cáncer en aquellas personas genéticamente susceptibles”. Son estrategias que dejan atrás a la quimioterapia convencional y a sus efectos secundarios; si bien, puntualiza Blasco, “casi todos los fármacos, aunque sean dirigidos a una sola diana terapéutica, son quimioterapia, pues son moléculas químicas. Estos fármacos dirigidos a dianas moleculares, sin embargo, tienen menos efectos secundarios a largo plazo, pues afectan solo a una proteína o a pocas proteínas. Esto es un avance con respecto a la quimioterapia clásica, que se basaba en usar compuestos que inducían daño en nuestro genoma sin considerar las alteraciones del tumor de cada paciente”.
Un buen ejemplo de fármacos que actúan sobre una diana del cáncer, o terapia dirigida, se encuentra en la leucemia mieloide crónica. Ramón García, presidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), recuerda cuando empezó a ejercer en el hospital, solía atender a pacientes ingresados por crisis blástica, que no es otra cosa que la fase terminal de esta leucemia. Imaginen cómo se quedaba un joven hematólogo al ver que en el curso de dos semanas fallecían todos. “Era el tipo de leucemia que nos obligaba a decir: Te quedan tres años. Ahora, en cambio, casi todos los pacientes se curan con una pastilla”, expone este especialista de lo que considera “el paradigma de la terapia dirigida en el cáncer”. Y lo asemeja a lo que se hace con las infecciones por bacterias; el análisis de la cepa patógena indica qué antibiótico administrar. Aquí el tratamiento lo indica el conocimiento molecular de la célula maligna.
La irrupción de nuevas forma de tratar no significa que la quimioterapia sea prescindible. Aún salva muchas vidas, pero mientras que en algunas enfermedades continuará usándose, en otras, acabará desplazada
Pero además de la composición del tumor, hoy se sabe que la evolución del cáncer también depende de su interrelación con el organismo, en concreto y entre otros elementos, con el sistema inmunitario. Así se lo planteó James P. Allison, un científico tejano que apostó por reavivar las defensas del enfermo contra el cáncer. Muchos de sus compañeros consideraban que era una idea fútil, pero Allison terminó llevándose el gato al agua (y el Nobel de Medicina de 2018, por su contribución a este tratamiento). Ahora, hay tumores que se tratan de entrada con inhibidores de ‘punto de control’ o checkpoint, que liberan los frenos de nuestro sistema inmune para que pueda atacar al cáncer.
No obstante, apostilla Tabernero, “su efectividad llega a un 25% de los tumores, los que llamamos calientes”. ¿Qué hacer con los restantes tumores fríos, a los que el sistema inmunitario no acaba de reconocer, y, por tanto, ningún fármaco puede espolear para que los ataquen? Hay maneras de calentarlos, resume Tabernero, como utilizar anticuerpos biespecíficos (que se ligan al tumor y a la célula defensiva o linfocito, favoreciendo esa lucha), virus oncolíticos y vacunas de ARN mensajero.
Sobre estas últimas es inevitable mencionar que usan la misma tecnología de las vacunas covid de ARN mensajero. “Llevamos diez años estudiándolas en pacientes con cáncer”, sentencia Tabernero, por si a alguien aún le quedan suspicacias sobre su seguridad. El objetivo es que las vacunas calienten el tumor frío, con un aumento en la concentración de proteínas anómalas, que se comportarán como antígenos (neoantígenos) haciéndose así visibles al sistema inmune.
Junto a la ‘puesta a punto’ del sistema inmunitario, se explora recurrir a agentes exógenos, en concreto, a los virus. En ello investiga Ramón Alemany, del Grupo de Viroterapia del Cáncer en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Barcelona. Su equipo es artífice de un virus oncolítico que recientemente ha tratado con éxito el cáncer de retina en un niño. Alemany explica que los virus, a diferencia de los fármacos, “se amplifican una vez en el tumor, activando al sistema inmune. La quimioterapia, en cambio, no suele ser un buen activador del sistema inmunitario, más bien lo suprime”. En realidad la idea de tratar el cáncer mediante infecciones está presente desde la civilización egipcia y se ha revisado en diferentes momentos de la medicina. Hay papiros que explican cómo se pinchan los tumores para curarlos, “y alguna regresión observaban de cuando en cuando”, comenta el investigador. Dejando la época de Sinuhé, en nuestros días y en plena pandemia, se ha comunicado la historia de un paciente con linfoma que tras infectarse por el coronavirus SARS-CoV-2 vio remitir su cáncer. “Casos aislados como esos no son raros, pero la cuestión es entender por qué ocurre en unas personas y en otras no, y poder hacer de esas anécdotas un tratamiento”.
Se investiga en anticuerpos biespecíficos, virus oncolíticos y vacunas de ARN mensajero para conseugir que tumores 'fríos' respondan a la inmunoterapia
Ya hay terapias basadas en virus oncolíticos aprobadas para ciertos melanomas y para el cáncer oro-faríngeo. Muchos ensayos se centran también el cáncer de páncreas, de vejiga y el glioblastoma intracraneal (con el que se puede inyectar al virus localmente). No obstante, Alemany reconoce que aún debe mejorarse la forma en que el virus llega al tumor –están trabajando en un adenovirus que al entrar en contacto con la sangre se recubre de albúmina para poder pasar desapercibido-, así como potenciar su replicación y generar una respuesta inmunitaria apropiada.
Terapia celular
No acaban aquí las versiones para utilizar el sistema inmunitario. También las hay inspiradas en la terapia celular, una vieja conocida de la Hematología. Esta especialidad ha vivido decisivos avances en los últimos años. “Los investigadores básicos dicen que tenemos un grifo, en el sentido de que es muy fácil acceder a las células hematológicas, bien en el torrente sanguíneo o en la médula ósea”, dice García. No es de extrañar, pues, que aquí haya explotado otra terapia avanzada, las CAR-T (linfocitos T extraídos del propio paciente, manipulados en el laboratorio para insertarles un receptor contra las células tumorales y devueltos al paciente). De momento, su mayor aplicación es en cáncer de la sangre, aunque hay una investigación muy intensa para aplicarlos en los tumores sólidos, como los del cerebro o la médula espinal. Incluso se espera el inicio de ensayos que combinen las CAR-T con viroterapia en cánceres como el de ovario. Otras siglas, TIL (linfocitos infiltrantes en tumor), engloban un concepto diferente, basado en los linfocitos dentro del tumor, y por tanto, con potencial para reconocerlo, aunque no en un número suficiente, por lo que se extraen del paciente y se expanden para introducirlos buscando una reacción antitumoral. Es de esperar, en ello se trabaja, que estas terapias se simplifiquen con células no ya de los pacientes, sino de donantes.
Hacia una radioterapia personalizada
A menudo pasa desapercibida, pero la radioterapia es otro pilar del tratamiento del cáncer que vive también su particular recurrido hacia una mayor precisión y menor toxicidad. “Utilizada convenientemente podría curar un 40% de los pacientes con cáncer”, afirma Jorge Contreras, presidente de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR). Y recuerda que la radioterapia en España se ha puesto a la vanguardia en recursos para tratar el cáncer “tras la donación a la sanidad pública por una fundación privada y el esfuerzo de inversión realizado por la sanidad privada, con la incorporación de la protonterapia y otras técnicas avanzadas. Pese a la falta de visibilidad y a una insuficiente inversión, la radioterapia evoluciona hacia formas innovadoras, como las basadas en nanopartículas y en novedosas combinaciones (con inmunoterapia). Ya ha dado un gran paso con “la radioterapia guiada por la imagen (IGRT), aceleradores lineales muy precisos con un sistema de imagen asociado que permite realizar con seguridad los denominados "hipofraccionamientos", que son tratamientos con radioterapia en pocas sesiones (1-3-5) y que se convierten en una muy buena alternativa a otros abordajes, fundamentalmente la cirugía. Además se está incorporando en muchas situaciones clínicas la combinación con tratamientos de hipertermia oncológica que potencian y mejoran los resultados sin aumentar la toxicidad”. Esa nueva radioterapia podrá suponer un impacto en “el cáncer de próstata, tumores del sistema nervioso central, pulmón y ORL, y los avances con los protones, beneficiarán a los tumores pediátricos”.
El reto de la metástasis
Puestos a soñar cómo será el próximo paso que marcará una diferencia importante en el cáncer, la directora del CNIO cree que “debería ser un tratamiento que bloquee la metástasis, que sigue siendo la mayor causa de muerte por cáncer”.
¿Por qué resulta tan complejo controlarla? Joan Massagué, director del Instituto Sloan Kettering, en Nueva York, y referente internacional en metástasis da con un símil que todos reconoceremos enseguida. “Es como en una pandemia: si el foco inicial (el tumor primario) no se extirpa a tiempo, los focos secundarios (las metástasis) pueden ser muchos, más resistentes a la terapia, y más peligrosos”. Aquí los rastreadores también deben poder prevenir, adelantarse a las recaídas.
“Pensamos que el éxito se va a lograr a base de combinar medicamentos contra las células malignas directamente (“terapia de precisión”) con medicamentos que estimulan a la inmunidad a atacar las células malignas que queden (“inmunoterapia”) y todo esto complementado con futuros medicamentos que supriman las defensas de estas células malignas contra el sistema inmune”, apuesta Massagué. El científico aclara que a diferencia de lo que ocurre con los tumores primarios, que pueden curarse a menudo con cirugía o radiación local, la metástasis es una enfermedad sistémica. “Los enfoques sistémicos que incluyen el cribado, la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia son, por tanto, el pilar de la prevención y el tratamiento de la metástasis. Los esfuerzos concertados para mejorar el tratamiento del cáncer están dando sus frutos” y cita logros en el cáncer de melanoma metastásico y de pulmón con la inmunoterapia, y con la terapia dirigida en el cáncer de mama. “A pesar de estos avances, las tasas de mortalidad en otros cánceres, incluidos los de páncreas, hígado, útero y sarcomas, se han estancado o aumentado. Por tanto, el tratamiento de la metástasis sigue siendo un desafío”.
Por ello, puede que los medicamentos que marcarán un gran impacto en el control de la metástasis serán fármacos “que suprimen la capacidad de las células malignas de protegerse contra el sistema inmune”, una vuelta de tuerca más en la interacción del cáncer con nuestras defensas.
Reconoce que el camino recorrido hasta ahora ha sido arduo. Al empezar “afortunadamente no veíamos todos los obstáculos que nos esperaban y que iban a entorpecer la marcha, lo cual nos permitió continuar y avanzar hasta donde se ha llegado de momento”. Alemany cuenta de sus inicios, en pleno auge de los oncogenes, los genes supresores tumorales y el despegue de la terapia génica, que entonces “mis expectativas eran muy optimistas. Pensaba que en una década habríamos controlado el cáncer. No ha sido así, pues estamos ante una enfermedad que sabe camuflarse. Viene de nuestras células, se parece mucho a nosotros, salvo pequeños cambios, que además son múltiples y variados, y eso favorece su adaptación”.
Blasco comparte esa visión sobre lo mucho que queda por avanzar. “Aún hay demasiados tumores incurables; desarrollo de resistencias a los fármacos; metástasis que no sabemos cómo tratar. Y el avanzar pasa sin duda por la investigación”. Con todo, Alemany aporta que"cada cinco años surge una avance que aporta armas más selectivas y personalizadas, y alarga la supervivencia”. O como concluye Massagué: “Mañana, un poco más”.
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