Las mitocondrias son orgánulos involucrados en diferentes procesos celulares, como la degradación de lípidos o el metabolismo de los carbohidratos. Además, son responsables de satisfacer las demandas energéticas de los tejidos mediante la respiración celular. Cuando no realizan correctamente estas funciones, puede existir disfunción mitocondrial, que puede contribuir al desarrollo de la diabetes tipo 2. En este contexto, investigadores de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (Fisabio), del Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia y de la Universidad de Valencia (UV) han demostrado que la metformina, un fármaco eficaz contra la diabetes tipo 2, es capaz de mejorar la función mitocondrial de los pacientes con esta enfermedad. El estudio, publicado en la revista Antioxidants & Redox Signaling, también muestra una reducción en las interacciones entre leucocitos y las células endoteliales, lo que supone una reducción en el proceso inflamatorio asociado a la diabetes tipo 2.
Para el estudio se han analizado los marcadores antropométricos (talla, peso, estatura) y bioquímicos de 135 sujetos sanos y de 120 pacientes con diabetes tipo 2 (81 pacientes en tratamiento con metformina y 39 sin tratamiento con este fármaco), reclutados en el Servicio de Endocrinología del Hospital Doctor Peset de Valencia.
Según explica Víctor M. Victor, investigador de la UV y Fisabio, autor de correspondencia y jefe de grupo, los criterios de inclusión incluían edad entre 20 y 70 años y “para los pacientes diabéticos tipo 2, duración de la enfermedad desde el diagnóstico de al menos cinco años, que no hubieran cambiado de medicación recientemente, y si habían tomado metformina que hubiera sido al menos durante un año”. Respecto a criterios de exclusión, apunta “IMC<35, historial clínico con alguna enfermedad cardiovascular o presencia de enfermedad autoinmune, infecciosa, hematológica o cualquier tipo de neoplasia maligna”.
Resultados
El estudio se inició en el año 2018, cuando se comenzó el reclutamiento de pacientes diabéticos y sujetos sanos. “Nuestro objetivo inicial fue observar si hay cambios en la función mitocondrial entre los sujetos sanos y los pacientes diabéticos, y la posible influencia que el tratamiento con metformina pudiera tener debido a sus efectos beneficiosos a nivel celular. Al finalizar el estudio, pudimos observar que las mitocondrias de los pacientes diabéticos producen cerca de un 25% más de radicales libres de oxígeno y respiran un 50% menos que las de pacientes sanos. Además, hemos observado que los procesos de reparación de las mitocondrias se ven afectados en la diabetes tipo 2, llamado dinámica mitocondrial. Esto causa que los fragmentos defectuosos de las mitocondrias no se escindan para su eliminación”, señala Víctor M. Victor. Estos efectos negativos de la diabetes tipo 2 se vieron revertidos tras el tratamiento con metformina, alcanzándose una función mitocondrial y una dinámica equiparable a la de los sujetos sanos.
Además, el investigador apunta que los leucocitos de pacientes diabéticos tipo 2 tenían un mayor grado de activación y, por lo tanto, más interacción leucocito-endotelio, que no fue tan marcado (-25%) en los pacientes diabéticos que tomaban metformina. "Pensamos que el motivo es en parte debido a la mejora en la función mitocondrial ejercida por la metformina”.
Implicaciones clínicas y futuro
Para Víctor M. Victor, estos resultados demuestran que “la diabetes tipo 2 está relacionada con la disfunción mitocondrial y que el fármaco metformina puede modular dicho efecto”, apuntando que “nuestros hallazgos tienen importantes implicaciones clínicas, ya que refuerzan la idea de que la metformina juega un papel importante en la modulación de la inflamación que ocurre en pacientes con diabetes tipo 2.
Al mismo tiempo, destaca los efectos beneficiosos de este fármaco, el cual previene la disfunción y la desregulación mitocondrial”. En esta misma línea, Aranzazu Martínez de Marañón, investigadora de Fisabio y primera firmante del artículo, enfatiza que “el mensaje que queremos dar con este artículo es que la metformina, lejos de ser un tratamiento exclusivamente para regular los niveles de glucosa en sangre, tiene múltiples beneficios a nivel celular. En concreto, mejora el estado de las mitocondrias y la función de las células inmunitarias. Esto reduce los estadios iniciales del proceso ateroesclerótico, una complicación habitual en los pacientes con diabetes tipo 2”.
Futuro
En este sentido, a parte de la diabetes tipo 2, otras enfermedades podrían tener su origen en la disfunción mitocondrial. Existen diversos estudios que afirman que la arterioesclerosis, una afección que consiste en el estrechamiento de las arterias, también podría está relacionada con el mal funcionamiento de las mitocondrias. Por lo tanto, según este estudio, la metformina también podría ser un tratamiento efectivo contra el desarrollo de la arteriosclerosis y en consecuencia de las enfermedades cardiovasculares.
Actualmente, comenta Víctor M. Victor, “en base a los resultados presentados en esta publicación, nos hemos planteado si el mecanismo de eliminación de las mitocondrias dañadas está alterado. Hay publicaciones que apoyan que la acumulación de mitocondrias defectuosas está relacionada con el inicio y el avance de la diabetes tipo 2”. Además, concluye, “queremos comprobar si la metformina también está involucrada en dicho proceso, pudiendo explicar con más detalle los efectos de este tratamiento a nivel celular. También nos planteamos ver si estas alteraciones llevan a un mayor nivel de inflamación y activación leucocitaria, y si la metformina pudiera ejercer un efecto beneficioso”.
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