La experiencia ha consolidado el tratamiento de las células CAR-T: hoy constituyen una terapia con intención curativa para enfermos que hace años no tenían prácticamente ninguna opción. Esa experiencia se refleja, además de en los resultados, en un mejor manejo de los efectos adversos de aparición aguda, como la neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (Icans, en sus siglas inglesas) y el síndrome de liberación de citocinas (CRS, también en inglés). Así lo expone Pere Barba, jefe clínico de Terapias Avanzadas del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, de Barcelona, en una tribuna sobre el manejo de los efectos adversos que se publica en Diana: “Las tasas graves de neurotoxicidad y CRS parecen estar disminuyendo a lo largo del tiempo con los mismos constructos, lo que indica que vamos aprendiendo a tratar mejor estas complicaciones a medida que tenemos más experiencia”.
Pere Barba es uno de los 36 expertos que constituyen el panel internacional de médicos e investigadores reunido para elaborar un consenso sobre la clasificación y el tratamiento de la hematotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias tras el tratamiento con células CAR-T. Las recomendaciones, publicadas en Blood, son fruto de la colaboración de la Sociedad Europea de Trasplante Hematopoyético (EBMT) y la Asociación Europea de Hematología (EHA).
Las dos entidades científicas estaban decididas a abordar este tipo de toxicidad hematológica, “el acontecimiento adverso más frecuente tras el tratamiento con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR)”, según destacan en este estudio.
Aunque las citopenias pueden ser “duraderas y predisponer a complicaciones infecciosas graves”, exponen los autores, “en una reciente encuesta mundial, demostramos que sigue existiendo una considerable heterogeneidad con respecto a los patrones de práctica actuales”. No es de extrañar que haya un interés investigador por comprender mejor esas complicaciones tardías, cuya presencia ha irrumpido de forma relativamente reciente en la clínica.
El panel de expertos considera que “los sistemas de clasificación que se desarrollaron para la citopenia tras las quimioterapias citotóxicas clásicas no pueden aplicarse a los pacientes que reciben nuevas inmunoterapias basadas en linfocitos T”. Para dar cabida a estas características únicas de los efectos secundarios hematológicos en pacientes adultos que reciben tales terapias, “introducimos aquí el concepto de hematotoxicidad asociada a células efectoras inmunes (Icaht)”.
Un nuevo concepto: Icaht
Como detallan, “se han descrito efectos secundarios hematológicos tras el tratamiento con células T CAR independientemente del antígeno diana (por ejemplo, CD19, CD22, BCMA) y en diversas entidades patológicas (como linfoma B difuso de células B, LBDCG; leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras, ALL-B; linfoma de células del manto, LCM; mieloma múltiple, MM, y linfoma folicular, LF)”.
Algunas características que subrayan la naturaleza única de la hematotoxicidad relacionada con las células CAR-T enumeradas por estos expertos son que “las citopenias pueden persistir mucho tiempo después de la resolución clínica del CRS, y se han descrito casos de meses a años después de la infusión de células CAR-T”.
La recuperación de los recuentos hematopoyéticos “suele seguir una trayectoria bifásica, con una recuperación intermitente seguida de una segunda o múltiples caídas”. Otra característica es que “los pacientes pueden desarrollar una aplasia de médula ósea (MO) muy grave que suele ser refractaria a medidas terapéuticas como el apoyo con factores de crecimiento”.
Finalmente, “la fisiopatología subyacente está aún por dilucidar, aunque hay pruebas recientes que apuntan a la importancia tanto de la reserva hematopoyética basal como del estado inflamatorio sistémico del huésped. Además, el estrés inflamatorio conferido por la CRS grave y las alteraciones asociadas en los patrones de citocinas pueden ejercer efectos mielosupresores”, afirman los autores de las recomendaciones, entre los que se encuentran Gloria Iacoboni, Anna Sureda, Isabel Sánchez Ortega, Julio Delgado y Fermín Sánchez-Guijo, primeros espadas de la terapia CAR-T del Sistema Nacional de Salud.
El jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia y director del Área de Terapia Celular del Hospital Universitario de Salamanca, Fermín Sánchez-Guijo, explica a este medio que con el consenso “hemos identificado, por una parte, cuáles son los principales factores de riesgo; entre ellos, al margen de la propia enfermedad -en las leucemias agudas las citopenias son más frecuentes que en los linfomas, por ejemplo- o de las características que tengan que ver con la CAR-T, son relevantes los tratamientos que han recibido previamente estos pacientes y el estado inflamatorio”. El hematólogo concreta que se ha identificado que la proteína C reactiva (PCR) alta o niveles elevados de ferritina, “que son marcadores reactantes de fase aguda, también pueden estar implicados”.
Con ese tipo de parámetros, entre otros, se desarrolló hace años el sistema de pronóstico CAR-Hematotox, un score para identificar a los pacientes con más probabilidad de neutropenia prolongada y, especialmente, de desarrollo del fenotipo aplásico de recuperación de neutrófilos. De hecho, la complicación más temida es la neutropenia mantenida, asociada a infecciones graves de repetición, reactivaciones y a mortalidad.
Puntuación de riesgo
El sistema CAR-Hematotox se tiene en cuenta en las recomendaciones europeas a la hora de clasificar a los pacientes según su riesgo de desarrollar citopenias y para orientar una actuación precoz, ya que, recuerda Fermín Sánchez-Guijo, el también catedrático de la Universidad de Salamanca, “los pacientes que registran mayor puntuación en Hematotox y mayor tasa de neutropenia tienen una tasa de infecciones graves mucho más alta”. Menciona que en linfomas, un trabajo reciente del grupo del Vall d’Hebron revela que para la neutropenia, el grupo de alto riesgo frente al de bajo riesgo de Hematotox registraba una tasa de infecciones del 40% al 8%, respectivamente.
Hasta ahora los tratamientos se han centrado especialmente en mejorar la hematopoyesis con factores de crecimiento de distinto tipo: G-CSF, agentes trombopoyéticos, y en aquellos pacientes que a largo plazo no responden incluso se valoran opciones como el boost de células madre hematopoyéticas CD34; también en casos excepcionales, relata el experto, cuando la citopenia es muy grave y ha pasado mucho tiempo, se puede plantear un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Así lo recogen las recomendaciones europeas al igual que las elaboradas por grupos científicos americanos.
Interés investigador
La mayor parte de los pacientes tienen citopenias durante el periodo inicial del tratamiento CAR-T, apunta Sánchez-Guijo, pero la preocupación se centra en aquellos que no recuperan bien las cifras tras un primer mes.
“Los porcentajes varían en función de las series, pero en nuestro grupo se sitúan en torno al 30-50% de pacientes pasado el primer mes que sufren citopenia, neutropenia y en un porcentaje menor, trombocitopenia. Es un grupo de enfermos de especial interés, en los que tenemos que optimizar su manejo y estar mucho más atentos; la investigación actual indaga en las formas más adecuadas de actuación”.
Una de esas líneas de investigación es la que está llevando a cabo el grupo de Sánchez-Guijo en Salamanca. Los científicos acaban de recibir financiación del Instituto de Salud Carlos III para profundizar en tratamientos enfocados a mejorar el microambiente, el nicho hematopoyético, y determinar si esto puede ser de ayuda en los pacientes tratados con CAR-T. Desde hace años, este equipo de médicos e investigadores mantiene un especial interés por la hematopoyesis, y el potencial daño derivado del trasplante.
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