Una parte importante de nuestro genoma es capaz de desplazarse de un sitio a otro del cromosoma. Esos genes saltarines (transposones, para los entendidos) pueden ser una clave para luchar contra enfermedades asociadas al envejecimiento prematuro, y quizá también para mejorar la salud durante el envejecimiento normal.
Así lo demuestra un grupo de investigadores encabezado por el científico español Juan Carlos Izpisúa Belmonte que ha conseguido cazar a este fragmento movedizo del ADN para revertir su efecto dañino en modelos experimentales de progeria. Los síndromes progeroides, como el de Hutchinson-Gilford, consisten en un envejecimiento acelerado. Las personas que lo sufren se caracterizan por una serie de rasgos físicos, pero esta enfermedad también se acompaña de trastornos propios de la edad avanzada, como la diabetes tipo 2, la osteoporosis, el cáncer y las alteraciones cardiacas.
Juan Carlos Izpisúa ha dedicado gran parte de su carrera al estudio de mecanismos que induzcan la regeneración del organismo y suavicen los procesos deletéreos del envejecimiento. Durante tres décadas, ha investigado en este campo como profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk, y ahora como director del Instituto de Ciencia de San Diego de Altos Labs, compañía biotecnológica que busca conseguir que además de vivir más años lo hagamos con buena salud. Este junio, el científico español ha sido reconocido con el premio Ogawa-Yamanaka, que otorgan los Institutos Gladstone por la contribución a la medicina regenerativa; en concreto el jurado destacó que sus investigaciones “podrían conducir a nuevas terapias para enfermedades relacionadas con la edad y aumentar la duración de la salud”.
Y a ello contribuye la investigación que hoy publica en Science Translational Medicine. Este estudio presenta una vía para “extender la vida y la salud en modelos animales progeroides”, sintetiza Izpisúa. De especial relevancia es que la manera de conseguir esto “no conlleva edición del genoma o modificaciones del proteoma, abordajes que, aparte de sus connotaciones éticas, podrían inducir efectos secundarios colaterales”. En este estudio también han participado investigadores de las universidades Católica San Antonio, de Murcia, y del Rey Abdullah de Ciencia y Tecnología, en Arabia Saudí.
Los transposones o genes saltarines invadieron el genoma de nuestros antecesores a lo largo de la evolución y constituyen una proporción muy importante de nuestro ADN. Son capaces de moverse bien a través de un mecanismo de corta y pega por el cual se escide y se colocan en otra región, o bien mediante retrotransposición, por la que el fragmento se traduce primero a ARN y de ahí se origina el ADN que luego se inserta en el lugar elegido. A este último tipo pertenece el transposón LINE-1, que constituye alrededor del 20% del genoma humano.
El ARN de este gen saltarín juega un papel esencial durante el desarrollo del embrión. “En las etapas iniciales de nuestras vidas regula genes claves y necesarios para su desarrollo. Una vez que se completa y durante la vida adulta, los niveles de expresión de LINE-1 están estrictamente controlados y dependen de cómo se organiza el ADN en nuestras células”, explica Izpisúa. “Esa organización comienza a desregularse con la edad y los niveles de expresión de LINE-1 tienden a aumentar. En este estudio mostramos que eso sucede debido a la pérdida paulatina en la organización espacial del ADN dentro de las células”.
A diferencia de lo que ocurre durante el desarrollo embrionario, con la edad, los movimientos de estos genes inquietos y su búsqueda de un sitio donde acomodarse pueden traer cierto desorden a la célula. “En la madurez, la mayor expresión de LINE-1 y una mayor incidencia de eventos de retrotransposición conducirá a alteraciones en la funcionalidad de las células y a la enfermedad. Los síntomas observados en todos los síndromes de envejecimiento prematuro son un claro ejemplo de esa mayor actividad descontrolada de LINE-1”.
En células de pacientes con progeria, los investigadores vieron que había de cuatro a siete veces más ARN de LINE-1 que en las células de individuos sanos. También observaron que esa acumulación se producía antes de que se iniciaran los cambios estructurales del ADN que se asocian a la enfermedad.
Una vez identificada la alteración genómica, utilizaron unas moléculas para reducir el nivel de expresión de LINE1 en células y tejidos. En concreto, emplearon oligonucleótidos antisentido experimentales, “unas pequeñas cadenas de ADN sintético cuya administración en el organismo es extremadamente fácil”, apunta Izpisúa. “No hay necesidad de introducirlos en las células con vehículos como vectores virales, tienen baja toxicidad y larga duración”. En el caso concreto de los modelos animales de progeria, para conseguir un efecto duradero y sólido de rejuvenecimiento y longevidad “solo hemos necesitado tres inyecciones de oligonucleótidos antisentido, espaciadas con un par de semanas”.
El tratamiento revirtió los signos moleculares de la progeria en células aisladas y prolongó la vida útil de los ratones con mutaciones genéticas asociadas a envejecimiento prematuro. En ambos casos, la expresión de genes asociados con el envejecimiento, la inflamación y el daño del ADN disminuyó.
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