Es la penúltima letra del alfabeto; también la forma que tiene el penúltimo cartucho contra el cáncer. Los anticuerpos biespecíficos son una evolución de los anticuerpos monoclonales, fármacos que a su vez se inspiran en los anticuerpos secretados por las células B del sistema inmune. Estas proteínas con forma de ‘Y’ flotan por el organismo en busca del antígeno para el que están destinados, ya sea una molécula en la superficie de una bacteria, un receptor en un virus o una célula tumoral.
Hace unas tres décadas, la ingeniería genética permitió desarrollar anticuerpos monoclonales en el laboratorio, y así surgió todo un abanico terapéutico frente al cáncer y a las enfermedades autoinmunes. Desde que se aprobó rituximab, muchos otros se han incorporado a los tratamientos oncológicos (medicamentos como bevacizumab, trastuzumab y cetuximab, por citar algunos). Más recientemente, se han sumado a esta familia de ‘mAbs’ (del inglés monoclonal antibody), moléculas dirigidas a los puntos de control (los inhibidores de checkpoints pembrolizumab y nivolumab, sin ir más lejos) que frenan la respuesta del sistema inmunitario ante la célula tumoral, inaugurando una nueva era en la inmunoterapia contra el cáncer.
En los anticuerpos monoclonales los dos brazos de la ‘Y’ se acoplan a un solo tipo de antígeno, pero los avances biotecnológicos han conseguido un nuevo tipo de anticuerpo, el biespecífico o bifuncional, con el que reconocer y unirse a dos antígenos a la vez, ya sea de dos células diferentes o en la misma célula.
Biespecífico o BiTE
Recientemente, The New England Journal of Medicine (NEJM) dedicaba un artículo para explicar las peculiaridades de los anticuerpos biespecíficos. Aquí se exponía la existencia de dos grandes tipos: por un lado están los también conocidos por el acrónimo inglés BiTE (bifunctional T-cell engagers o captador funcional de célula T), que con un brazo se unen a un antígeno asociado a tumor y con el otro captan un receptor específico de las células T (como CD3), de forma que atraen la célula inmunitaria hasta la célula tumoral para propiciar la destrucción del cáncer. El BiTE blinatumomab, aprobado por la agencia reguladora estadounidense FDA en leucemia linfoblástica aguda, se dirige al receptor CD3 del linfocito T y al antígeno CD19 presente en las células B malignas.
Otro gran grupo de anticuerpos biespecíficos dirige sus dos brazos a dos dianas en la misma célula tumoral (es el caso de amivantamab que se acopla a EGFR y a la oncoproteína c-MET en el cáncer de pulmón no microcítico).
Si bien el anticuerpo biespecífico blinatumomab ha recibido la aprobación de la FDA, otros fármacos similares en el campo del cáncer, especialmente en enfermedad hematológica maligna, todavía están avanzando en su desarrollo clínico. Muestra de ello ha sido la última reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), donde se comunicaron resultados con estos tratamientos.
En linfoma difuso agresivo
Un estudio en fase II que reclutó a 154 pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) refractario o en recaída mostró que el 39% de los pacientes tratados con el anticuerpo biespecífico glofitamab alcanzaban respuesta completa, mantenida en la mayoría de ellos al menos doce meses.
Los datos de ese estudio multicéntrico internacional fueron presentados por el autor principal, Martin Hutchings, oncohematólogo en el Rigshospitalet, en Copenhague, coincidiendo con su publicación en NEJM. Entre los investigadores del trabajo se encontraban Anna Sureda del Instituto Catalán de Oncología en L’Hospitalet, y Gloria Iacoboni, del Hospital Universitari Vall d’Hebron, ambos centros de Barcelona.
La hematóloga del Vall d’Hebron Gloria Iacoboni destaca a DM algunas de las conclusiones que pueden extraerse del estudio: “Más de un tercio de los pacientes tratados con glofitamab registraron respuesta completa. El 73% del grupo que lo recibió contaba con un año de seguimiento al menos, estaban ya sin tratamiento activo y la recaída parece infrecuente en los que alcanzaron remisión completa. Además, el ensayo permitió en pacientes que progresaron que se retrataran con el mismo anticuerpo biespecífico y consiguieron entonces una remisión completa. Falta seguimiento, la mediana es de 12,6 meses, pero los datos obtenidos son bastante positivos”.
El perfil de toxicidad también resultó aceptable. “El efecto secundario más frecuente fue el síndrome de liberación de citocinas, en la mayoría de casos en un grado bajo”, comenta. Los efectos secundarios de grado 3 ó 4 se registraron en más de la mitad de los pacientes, y la neutropenia fue el más habitual de todos.
Para mitigar los eventuales efectos secundarios, como la mencionada tormenta de citocinas, se puede recurrir a una dosis de escalada o ascendente con la que se busca habituar el organismo al fármaco; al llegar a la dosis plena, el tratamiento consistía en 12 ciclos (cada 21 días). “Normalmente, el paciente ingresa para la primera dosis y si todo va bien, las siguientes dosis se administran de forma ambulatoria”, apunta esta especialista.
Glofitamab tiene una estructura única al ser un anticuerpo biespecífico bivalente, puesto que actúa en dos dominios del antígeno tumoral CD20 de la célula B y a la vez es monovalente para la proteína CD3 del linfocito T. Eso lo diferencia, entre otros, de mosunetuzumab o epcoritamab, ambos biespecíficos para CD20 y CD3. Todavía es pronto para saber si la bivalencia es un punto fuerte, “con ella se busca una mayor eficacia, pero podría conllevar también más toxicidad. De momento, lo que se ha reportado es favorable, pero, de nuevo, falta tiempo de seguimiento para poder asegurarlo”, matiza Gloria Iacoboni.
En mieloma múltiple
Durante la reunión de la ASH se hicieron públicos resultados de un estudio en fase I, que también se publicó en NEJM, con el anticuerpo biespecífico talquetamab en pacientes con mieloma múltiple altamente pretratados. El fármaco actúa promoviendo la acción de los linfocitos T CD3 positivos para que destruyan a las células del mieloma múltiple a través de la diana GPRC5D, presente en este cáncer hematológico.
El autor principal del trabajo es Ajai Chari, del Instituto del Cáncer Tisch del Hospital Mount Sinai, en Nueva York. Entre los investigadores del estudio estaban Alberto Oriol, del Instituto Catalán de Oncología (ICO) en Badalona (Barcelona); Paula RodríguezOtero, de la Clínica Universidad de Navarra, en Pamplona; Elham Askari, del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, en Madrid, y María Victoria Mateos, del Hospital Universitario de Salamanca.
Paula Rodríguez, especialista en Hematología y Hemoterapia y coordinadora médica de la Unidad Central de Ensayos Clínicos de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), expone a DM que “talquetamab es capaz de inducir una tasa de respuestas globales elevadas, con respuestas profundas, incluyendo respuestas completas y con enfermedad mínima residual negativa, que tienden a profundizarse con el tiempo, son rápidas (mediana de tiempo hasta la primera respuesta de un mes) y son duraderas con una mediana de duración de la respuesta de 10,2 meses para la dosis de 400 y de 7,8 meses para la dosis de 800, aunque el seguimiento de esa última dosis es corto”.
Talquetamab es un anticuerpo biespecifico dirigido frente al antígeno GPRC5D “que se expresa de forma preferencial en la superficie de células plasmáticas y en tejidos derivados de los queratinocitos como piel, uñas y anejos, y papilas de la lengua y glándulas salivares menores. La expresión en pacientes con mieloma múltiple es alta, lo que hace de este antígeno una buena diana para el desarrollo farmacológico en esta enfermedad”, afirma.
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