En 2017 comenzaba en el Laboratorio de Fisiopatología Renal del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, una 'aventura' científica, salpicada por alegrías y penas, que actualmente está dejando entrever las bondades de una molécula que podría convertirse un 'protector universal' de órganos.
Cilastatina, un inhibidor de la enzima deshidropeptidasa renal, es un fármaco huérfano que llevaba años empleándose en la clínica junto con el antibiótico imipenem como coadyuvante para evitar la degradación del antibiótico, y que se ha convertido en un potente y eficaz protector del riñón. No en vano, ya se lo conoce como el 'omeprazol' del riñón.
Se trataba del primero en el mundo de estas características, frente al fracaso renal agudo, fundamentalmente el farmacológico que acompaña a tratamientos esenciales para cáncer, infecciones, trasplantes o VIH, entre otros, que suelen originar toxicidad y deterioro de la función renal y, que según los últimos datos, podría afectar a más de 60.000 personas al año. La ventaja es que además no interfiere en el efecto terapéutico de los medicamentos para tratar estas patologías.
Los 'padres' de este descubrimiento, el nefrólogo Alberto Tejedor, que fué director del Laboratorio de Fisiopatología Renal del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, y el bioquímico Alberto Lázaro, actual director del citado Laboratorio, patentaron esta molécula capaz de frenar el fracaso renal agudo en los pacientes, anunciando que "el mecanismo común del daño renal agudo producido por tratamientos de cáncer, VIH, o inmunosupresores para evitar rechazos, se podía bloquear y lo hemos bloqueado", gracias a su singular actuación basada en la condición de vecindad del fármaco con las células, evitando la muerte celular y actuando de forma paralela".
Un hallazgo que suma y sigue
Un descubrimiento, fruto de una línea de investigación que el Hospital Gregorio Marañón inició en la década de los 90, liderada por Tejedor junto a diez investigadores más que comenzaron con cilastatina como posible nefroprotector frente a la acción tóxica de la ciclosporina, un fármaco de uso habitual en trasplantes, y posteriormente se comprobó en otros fármacos como quimioterápicos, analgésicos, antifúngicos, antibióticos, contrastes iodados, antirretrovirales e inmunosupresores. En todos estos casos, la cilastatina ha demostrado su efecto protector, evitando el daño renal inducido.
El hallazgo y confirmación de la acción de este nuevo 'omeprazol' renal fue considerado, incluso por el nefrólogo Rafael Matesanz, ex presidente de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) como un "antes y un después" en la prevención del daño renal y, desde luego, un cambio radical en la práctica clínica diaria, con una fármaco, la cilastatina, que lleva utilizándose en clínica desde 1985 en combinación con un antibiótico utilizado para tratar infecciones sistémicas.
La cilastatina ha supuesto 'un antes y un después' en la prevención del daño renal
Sin embargo, la llegada de la pandemia por covid-19 paró, momentáneamente, el entusiasmo y la alegría de este importante descubrimiento. Alberto Tejedor, fallecía a consecuencia de la covid-19. Sin embargo, lejos de que las investigaciones se paralizarán, Alberto Lázaro, 'hijo científico' de Tejedor, está consiguiendo que el sueño de su mentor: que los avances y los estudios lleguen finalmente al paciente.
El esfuerzo investigador de 'los Albertos', del Marañón siguió su curso, empezando a revelar algunas otras de las bondades de esta molécula, también en pulmón, corazón e incluso hígado por la protección directa de cilastatina en el riñón, pero además como un importante apoyo en rabdomiolisis, área en la que la Fundación Mutua Madrileña a través de sus de 'Ayudas a la investigación en Salud' destinó una ayuda económica.
De la rabdomiolisis al glaucoma
Se abría un nuevo campo de relevancia y utilidad de cilastina centrada en el fracaso renal no tóxico, y que en este caso se centraba en la rabdomiolisis como una las consecuencias más generales y, a veces, menos atendidas de las lesiones provocadas por traumatismos de diversa etiología, como accidentes, aplastamientos, grandes quemaduras, que puede provocar deterioro de la función renal y fracaso renal agudo en un 90% de los casos. La cilastatina aquí también se mostraba como un potente protector.
La investigación con este protector universal no deja de avanzar. En los últimos días, se ha dado a conocer que el equipo Alberto Lázaro, actual director del Laboratorio de Fisiopatología Renal del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, junto con otros de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), han descubierto una nueva indicación para cilastatina: el glaucoma, una de las principales causas de ceguera en el mundo originada.
Causado principalmente por la muerte de las neuronas ganglionares de la retina debido a un aumento de la presión intraocular, los ensayos en ratones con glaucoma han demostrado que esta molécula tiene un efecto neuroprotector y antiinflamatorio en esta patología visual.
La molécula ha encontrado un nueva indicación protectora: el glaucoma
Según explica Lázaro a DM, se piensa que el mecanismo por el cual cilastatina ejerce un efecto protector en el riñón es el mismo que el que se ha observado en glaucoma, aunque en esta patología visual, los investigadores se han centrado en el estudio de la inflamación de las células en la retina y de las células gliales que acompañan a las ganglionares de la retina.
Aún así, "hemos observado que la enzima a la cual se une cilastatina también se encuentra en estas estructuras, tanto en las neuronas de la retina como en la células gliales. Así, y aunque básicamente se ha estudiado la inflamación, se ha observado cómo disminuye la neuroinflamación. Se puede asumir que sí; el mecanismo protector va a ser prácticamente el mismo. De hecho, también en riñón vimos que había una inflamación disminuida, así como de apoptosis y de estrés oxidativo. Se podría considerar, por tanto, un mecanismo universal para cualquier órgano donde se encuentre esta enzima".
El trabajo, publicado en Journal of Molecular Science, se ha desarrollado desde la Facultad de Medicina de la UCM -Instituto de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo (IIORC) y el Departamento de Fisiología-, y el Instituto de Investigación Sanitaria del Gregorio Marañón (IiSGM).
En relación a si el uso de cilastatina podría extenderse como protector en el desarrollo de otras patologías oculares, Lázaro explica que lo se ha observado es que en glaucoma, esta molécula disminuye la inflamación asociada al daño; a la muerte de las neuronas y la hiperactivación de las células gliales.
Por tanto, se piensa que "patologías oculares que puedan cursar con esta neuroinflamación asociada podrían, quizá, beneficiarse. En principio, cualquier patología que llevara un daño neuroinflamatorio o neurodegenerativo a nivel del ojo podría beneficiarse de los efectos protectores del fármaco".
Buscando fármacos neuroprotectores
Los medicamentos utilizados hasta el momentos para glaucoma se centran en reducir la tensión del ojo, pero en muchos casos esta estrategia terapéutica no es suficiente. Miguel Ángel Martínez López, investigador del Departamento de Inmunología, Oftalmología y ORL de la UCM, señala en este sentido que "se está trabajando en todo el mundo y de forma activa en la búsqueda de fármacos neuroprotectores tanto para enfermedades del cerebro como para la retina y es justo en lo que se ha centrado esta investigación".
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