En las últimas décadas encontrar tratamientos eficaces para el Alzheimer se ha convertido en un objetivo tan largamente ansiado como esquivo. La industria farmacéutica y los gobiernos han enterrado cantidades millonarias de dinero en decenas de proyectos que nunca han llegado han llegado al mercado. Pero la investigación avanza gracias a los éxitos y los fracasos, y a día de hoy se mantiene viva, como recoge un artículo publicado por expertos de la Clínica Mayo en su web.
Los autores hacen un repaso de la investigación en terapias contra el Alzheimer más prometedora. La línea más avanzada son los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la acumulación de beta amiloide en el cerebro. Pero no es la única: destacan la investigación frente a la proteína tau y el reposicionamiento de fármacos cardiovasculares y oncológicos, entre otros.
En todo caso, los expertos de la Clínica Mayo señalan que es probable que el futuro del tratamiento del Alzheimer incluya múltiples fármacos, de forma similar a como ocurre en enfermedades como el cáncer el VIH. “La demencia es multifactorial, no hay un solo mecanismo implicado. Es de esperar que su abordaje requiera una combinación de terapias”, coincide Juan Fortea, coordinador del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y responsable de la de la Unidad Alzheimer-Down del Hospital Santa Creu i Sant Pau, de Barcelona.
Terapias anti-amiloide
La familia de tratamientos inmunoterápicos ya tiene en Estados Unidos su primer representante. En junio, la agencia reguladora FDA aprobó aducanumab (Aduhelm), de Biogen y Eisai, la primera novedad para el tratamiento del Alzheimer en casi veinte años. El fármaco ha sido aprobado por la vía acelerada, que permite autorizar medicamentos a partir de resultados de marcadores subrogados (en este caso, la reducción de la placa amiloide en el cerebro) a la espera de que la compañía conduzca un ensayo clínico que demuestre eficacia.
Aducanumab no es el final del camino. Hay más anticuerpos monoclonales dirigidos contra la misma diana en fase de ensayos clínicos; algunos, en la etapa final de desarrollo. Este tipo de inmunoterapia puede evitar que el beta amiloide se acumule en el cerebro y forme placas, o limpiar los depósitos de esta proteína.
Hay dos fármacos con características similares a aducanumab en fase III: lecanemab, de Eisai, y gantenenumab, de Roche. Según la SEN, con ambos fármacos se están llevando a cabo ensayos de fase III en los que participan varios centros españoles y que se completarán entre 2023 y 2024.
Lilly tiene dos anticuerpos monoclonales en desarrollo para el Alzheimer. Uno es donanemab, que tras publicar resultados prometedores de fase II todavía tiene que pasar a la fase III. El otro, solanezumab, no demostró beneficios en pacientes con Alzheimer de leve a moderado, pero se investigará en fase preclínica.
La mayoría de anticuerpos se investiga en fases iniciales o incluso preclínicas
“Estos ensayos son muy prometedores, pero no son los primeros con este tipo de anticuerpos monoclonales. Ha habido muchos fracasos antes, y se llegó a la conclusión de que quizá habría que intervenir antes. Por eso la mayoría se investigan en fases iniciales e incluso alguno, en la fase preclínica de la enfermedad”, explica el experto de la SEN.
El informe analiza la vigencia de otras líneas de investigación abiertas frente al Alzheimer. Una de las que más interés ha despertado en los últimos tiempos ha sido la de los inhibidores de beta y gamma secretasa, cuyo objetivo es reducir también la acumulación de beta-amiloide en el cerebro. Sin embargo, tras algunos reveses en la investigación, el informe señala que el interés ha decaído.
Tau
Junto con la acumulación de placas de beta amiloide en el cerebro, otra anomalía que se ha identificado en la fisiopatología del Alzheimer es la formación de ovillos neurofibrilares de la proteína tau, que ocasionan el colapso del transporte de las células cerebrales. Los investigadores buscan la vía para evitar que se formen estos ovillos, a través de inmunoterápicos e inhibidores de la agregación de tau, que ya están en desarrollo clínico.
La I+D contra el tau es una línea de interés creciente, pese a las dificultades que entraña. Fortea aclara que se acumula en fases más tardías de la enfermedad y su abordaje es más complejo. “El beta amiloide se deposita en el espacio extracelular y es más sencillo actuar mediante inmunoterapias. El tau se acumula en el espacio intracelular, donde se encuentra de forma nativa. Pero aún así, se han desarrollado inmunoterapias y moléculas pequeñas para interferir contra este proceso”.
Otras dianas
Más allá de las terapias dirigidas contra el beta amiloide y el tau, hay una importante cantidad de investigación que explora el potencial de otros posibles mecanismos implicados. La Clínica Mayo destaca la inflamación, la resistencia a la insulina y el papel de los factores de riesgo cardiovascular y las hormonas femeninas.
“Un proceso fisiopatológico clave en el Alzheimer y en las enfermedades neurodegenerativas es la neuroinflamación, y también está generando una inversión muy notable", advierte Fortea.
Sargramostim podría intervenir frente a la neuroinflamación asociada al Alzheimer
Uno de los fármacos con el que se explora esta vía es sargramostim, un medicamento indicado para el tratamiento de la neutropenia. Se cree que podría abordar los procesos inflamatorios que intervienen en la demencia, al estimular el sistema inmunológico para proteger al cerebro de las proteínas dañinas.
Dentro del grupo de fármacos reposicionados que se investigan frente al Alzheimer hay además antihipertensivos, antidiabéticos y algún oncológico. Saracatinib, un medicamento inicialmente concebido para el cáncer, demostró en ratones su capacidad de desactivar una proteína y permitir que las sinapsis volvieran a funcionar, lo que se tradujo en una reversión de la pérdida de memoria.
Para Fortea, el mensaje que queda es de optimismo sobre la posibilidades de la investigación. “Tantos fracasos en los ensayos clínicos nos habían conducido a un cierto nihilismo y desesperanza, pero se conoce la enfermedad mejor que nunca, la inversión es muy alta y se empieza incidir sobre procesos fisiopatológicos como el beta amiloide. Si bien, aunque en el medio plazo vayamos a tener más terapias, este tiempo será demasiado largo para muchos de nuestros pacientes”.
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