La terapia CAR-T, que implica la modificación de los linfocitos T del propio paciente para reconocer y destruir con precisión a las células cancerosas, ofrece un tratamiento valioso para algunas personas con cáncer hematológico. Sin embargo, aún hay margen para que este tratamiento –con un recorrido desde su comercialización de apenas cuatro años- pueda llegar a más enfermos y alcanzar mayores cotas de eficacia.
Para ello, se están desarrollando diversas líneas de investigación, con las que dar los siguientes pasos en la selección de los pacientes, momento de administración de la terapia, sola o en combinación con otros tratamientos, y manejo de los potenciales efectos adversos. La clínica diaria, fuera del encorsetamiento de estudio y ensayos, contribuye a aportar resultados que orienten en ese camino hacia la optimización.
Al detenerse a observar lo que se ha aprendido hasta el momento, se extraen importantes conclusiones. Ran Reshef, director del Programa de Terapia Celular y de Trasplante Hematológico y Médula Ósea en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, en Nueva York, aporta su visión desde Estados Unidos, donde esta terapia avanzada se aprobó antes que en Europa y ya ha sido administrada a varios miles de pacientes.
El número de pacientes tratado en vida real ya supera al de los ensayos
El profesor Reshef es también el responsable del Programa de Células CAR-T de la universidad neoyorkina. Destaca que “la evidencia del mundo real (también conocida como estudios observacionales poscomercialización) es tremendamente importante en este campo en rápida evolución de la terapia con células CAR-T”.
El especialista expone, ante cuestiones planteadas por este medio, que “los ensayos fundamentales fueron relativamente pequeños, emplearon criterios de selección estrictos, se llevaron a cabo en centros académicos altamente especializados y utilizaron algoritmos de gestión de la toxicidad que desde entonces han evolucionado y mejorado”.
Reshef afirma que “generar evidencia del mundo real fue un compromiso de los fabricantes con la FDA [agencia reguladora estadounidense] y para este propósito se fundó Cellular Immunotherapy Data Resource (CIDR), que comenzó a recopilar datos en 2016. Además, varios consorcios de centros tanto en Estados Unidos como en Europa han recopilado y publicado datos de eficacia y seguridad con un número de pacientes tratados que superan a los tratados en ensayos fundamentales”.
El registro CIDR informa sobre varios pacientes de más de 80 años tratados con CAR-T
A partir de esta información, extrae algunas conclusiones: “Para los dos productos CAR-T aprobados en la Unión Europea (axicabtagén ciloleucel y tisagenlecleucel) los datos de eficacia son notablemente similares a los observados en los ensayos fundamentales. Además, la evidencia del mundo real muestra que los parámetros de seguridad, principalmente las tasas de síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad, no son significativamente diferentes en comparación con los datos de los ensayos clínicos y, en algunos casos, la incidencia de efectos secundarios graves es menor, lo que refleja la mejora en las estrategias de mitigación, que minimizan la toxicidad. El perfil de seguridad estable es particularmente impresionante considerando el hecho de que la evidencia del mundo real contiene a pacientes mayores y más enfermos, que con frecuencia no cumplirían con los estrictos criterios de elegibilidad de los ensayos clínicos. Por ejemplo, el registro CIDR informa sobre pacientes de hasta 91 años y varios pacientes de 80 años que han recibido células CAR-T, lo que demuestra la viabilidad de administrar células CAR-T a personas mayores. Estos datos son muy alentadores”.
Mejorar la selección
La selección de pacientes es de especial relevancia en una terapia con un complejo proceso de elaboración y que en los hospitales españoles está sometida al escrutinio de las autoridades sanitarias.
¿Cómo mejorar esa selección a corto plazo para asegurar que ningún enfermo que pueda beneficiarse se quede sin la opción terapéutica? Reshef remite, de nuevo, a las enseñanzas aportadas por las evidencias del mundo real. “Hay muy pocos pacientes que deberían ser excluidos de recibir células CAR-T debido a comorbilidades graves o un estado funcional muy deficiente. Nosotros y otros hemos tratado ahora a pacientes con función cardíaca, pulmonar, renal o hepática comprometida, pacientes con antecedentes de coagulación, trastornos neurológicos o infecciones recientes. Seguimos siendo muy cautelosos con los pacientes que tienen infecciones activas no resueltas o con un compromiso activo del sistema nervioso central. Estos enfermos pueden aumentar la incidencia de toxicidades graves a un nivel inaceptable y deben tratarse antes de administrar células CAR-T”, matiza.
La contribución de la clínica diaria a perfeccionar el manejo de esta terapia es también el mensaje destacado por Alberto Mussetti, hematólogo a cargo del programa de Terapia Celular en el Instituto Catalán de Oncología (ICO), en Hospitalet (Barcelona).“Hemos aprendido a seleccionar mejor al paciente candidato a la terapia CAR-T, lo que a su vez repercute en mejores resultados. En la indicación de linfoma, la más prevalente, se está aprendiendo a utilizar esta opción terapéutica en tercera línea, y no más tarde, como veíamos al inicio del programa, cuando tratábamos a enfermos que habían recibido cinco, seis o incluso más tratamientos previos. En este punto, la enfermedad es menos agresiva, algo importante si se tiene en cuenta que todo el proceso de obtención de la terapia puede llevar varias semanas, debido no solo al tiempo de producción del fármaco, sino también a la burocracia que acompaña a cada petición”.
El actual proceso regulador español hace difícil que se pueda acortar el tiempo de obtención de las células. Mussetti recuerda que “a nivel de laboratorio, se necesitan dos semanas para realizar la modificación genética de las células y obtener la bolsa con las CAR-T”.
A esto se añaden los controles burocráticos del comité del hospital, las autoridades de la comunidad autónoma y las de la Administración central, lo que puede implicar, si todo va bien, otra semana; y más días para la organización de la linfoaféresis y para el envío y recepción de las células del paciente. “Una manera no médica de mejorar la terapia sería en la medida de lo posible acortar el proceso burocrático”.
Una línea anterior
Una estrategia en la que también se trabaja para exprimir los beneficios de las células CAR-T anti-CD19 es adelantarla a líneas previas para atacar a la enfermedad en una fase menos agresiva, cuando el paciente está en mejores condiciones, es decir, sin haber recibido la toxicidad de otros tratamientos.
Reshef explica que “hay ensayos en curso que examinan el uso anterior de células CAR-T en la segunda línea o incluso antes en pacientes de alto riesgo, como el linfoma de doble o triple golpe. Los resultados de estos ensayos se publicarán dentro de los próximos 1-2 años y, si son positivos, cambiarán el estándar de tratamiento y harán avanzar la terapia con células CAR-T a una línea anterior”.
En vida real, los registros indican no hay que excluir, de entrada, a enfermos con comorbilidades graves o un estado funcional deficiente
La posibilidad de administrar la terapia en una primera línea en los pacientes con linfoma B difuso de célula grande de mal pronóstico a la que alude fue precisamente uno de los grandes temas abordados en el último encuentro mundial de hematólogos. Los resultados preliminares de esta estrategia se presentaron en la reunión de la Asociación Americana de Hematología (ASH).
Sattva S. Neelapu, profesor en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, e investigador de esta estrategia, recordó entonces que, "a pesar de los regímenes de tratamiento estándar bien establecidos en el linfoma B difuso de células grande recién diagnosticado, los pacientes con enfermedad de alto riesgo no cuentan con las opciones de tratamiento disponibles en la actualidad. Solo la mitad de estos pacientes logran una remisión a largo plazo con la terapia estándar de primera línea, por lo que existe una gran necesidad de terapias con potencial para mejorar los resultados para más pacientes”, y comentó sobre esos primeros resultados en los que la terapia avanzada se administra en primera línea que “son muy alentadores para el potencial de las CAR T en este entorno de pacientes con alto riesgo”.
Marcadores
Si bien la terapia CAR-T es un tratamiento que los pacientes suelen tolerar mejor que otros convencionales para la enfermedad hematológica, siempre se busca cómo minimizar el impacto de los eventuales efectos secundarios y asegurar la mejor respuesta. En diversos estudios se ha expuesto que el estado general de los pacientes cuando van a recibir las CAR-T, la carga de la enfermedad o ciertos rasgos genéticos pueden dar alguna pista en ese sentido.
Un trabajo publicado en febrero en Blood por un equipo de investigadores del Centro del Cáncer Moffitt, en Tampa (Florida), ha sugerido que los pacientes tratados con CAR-T que no respondieron bien tenían una expresión de genes relacionados con la señalización del interferón tumoral significativamente más alta que los que respondieron. Se trata de una firma genética de interferón (conocida como ISG.RS) que también se ha relacionado con peores resultados en la inmunoterapia con inhibidores de punto de control inmunitario (checkpoint) en el cáncer sólido.
En este trabajo se observó una correlación entre niveles altos en sangre del marcador de inflamación ferritina con un peor crecimiento de los linfocitos CAR-T infundidos en los pacientes. A su vez, la inflamación también se encontraba con más frecuencia en aquellos enfermos con la expresión alta de los genes señalizadores del interferón y con elevada presencia de células mieloides supresoras, también en sangre.
No obstante, la realidad es que aún no hay biomarcadores que indiquen de forma fidedigna cómo será esa respuesta ni en qué pacientes aparecerán eventos graves.
“En nuestra experiencia”, aporta el profesor Reshef, “los pacientes con una alta carga de enfermedad o marcadores inflamatorios elevados al inicio del estudio tienen un riesgo mayor (pero no prohibitivo) de desarrollar efectos adversos. El valor predictivo de estos parámetros no es muy bueno y necesitamos mejores biomarcadores que nos permitan estratificar a los pacientes en función de su riesgo de sufrir efectos adversos graves”.
Otros linfomas
Este especialista participa en algunos de los estudios que buscan ampliar las indicaciones de las CAR-T para beneficiar a más pacientes. En concreto, investiga la terapia en enfermos con linfoma no Hodgkin indolente en recidiva o refractario, un linfoma de progresión lenta que supone un 40% de todos los casos de linfoma no Hodgkin. De confirmarse los resultados obtenidos podría suponer una nueva indicación de la inmunoterapia celular, como ha ocurrido, recientemente, con el linfoma del manto.
Junto a la estrategia de adelantar la línea de tratamiento, Mussetti apunta que también se analiza la posibilidad de potenciar la eficacia del fármaco, bien desarrollando CAR-T de tercera o cuarta generación, por ejemplo, con una nueva estructura, o bien sumándole otros tratamientos.
Entre los más de 500 estudios clínicos que se están desarrollando en todo el mundo sobre las CAR-T, (269 en Asia; 225 en Estados Unidos, y 62 en Europa), según los datos recogidos en una revisión del pasado marzo en Gene Therapy, algunos se centran en analizar la terapia con linfocitos CAR-T en combinación con otros tratamientos,
Varios estudios examinan las CAR-T en segunda línea o en primera para ciertos pacientes
Una de las posibilidades es aliar a la terapia celular con el inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) ibrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica, enfermedad para la que la terapia CAR no está aprobada. También se evalúan asociaciones con inhibidores de puntos de control, más concretamente, con anticuerpos bloqueadores de la proteína de muerte celular programada 1 o de su ligando (PD-1, PD-L1) en diferentes tipos de linfoma.
En esas pesquisas de mejora adicional de la actividad de las células CAR-T, incluso se trabaja con la hipótesis de que tenga un papel la modulación del microbioma intestinal de los pacientes, como propone un grupo del Centro Médico de Wisconsin en Experimental Hematology & Oncology, basándose en evidencias que apoyan su influencia en las respuestas a otros tratamientos inmunes, los inhibidores de puntos de control.
En cuanto a las múltiples posibilidades de mejorar el fármaco, en la reciente reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación en Cáncer (AACR) se han dado a conocer los datos preliminares de los linfocitos T con CAR biespecífico, capaz de actuar frente a CD19 y CD20.
Apuntar a dos direcciones
La investigadora que expuso los resultados en el congreso, Sanaz Ghafouri, onco-hematóloga del Centro Médico de la Universidad de California en Los Ángeles, declaró allí que “es la primera terapia de células T con CAR biespecífico desarrollada con linfocitos T de memoria naïve que se probará en pacientes. Presumimos que este enfoque podría aumentar la persistencia y expansión de las células T con CAR en el paciente, al tiempo que limita las recaídas debido a la pérdida del antígeno tumoral". De momento, refrenda la seguridad en linfoma.
Ese trabajo es un ejemplo más de la explosión de investigaciones que está viviendo este campo. Profesionales y pacientes se encuentran hoy con un área terapéutica que, como sintetiza Reshef, “está evolucionando rápidamente”, y de la que surgirán nuevas generaciones de terapias celulares. “Es de particular interés el uso potencial de otras células efectoras inmunes, como las células natural killer [NK] o los macrófagos, como plataforma para el desarrollo de CAR. Además, las indicaciones de tumores sólidos siguen siendo un objetivo muy codiciado, que hasta ahora parece un éxito modesto en comparación con las neoplasias malignas hematológicas”.
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