Varios centros de investigación españoles han aunado recursos y conocimiento en la investigación de un tipo de leucemia infantil de mal pronóstico, un trabajo que ha dado como resultado la identificación de una serie de alteraciones a nivel epigenético que contribuyen a entender las bases y el comportamiento de la enfermedad, y que ha sido publicado en The Journal of Clinical Investigation.
“Se trata de un subtipo de leucemia poco frecuente pero de mal pronóstico, causada por una traslocación en el gen MML, por sus siglas en inglés”, según explica Mario Fernández Fraga, director del grupo de Epigenética del Cáncer del Centro de Investigación en Nanomateriales y Nanotecnología (CINN-CSIC) y del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA).
El equipo de Pablo Menéndez, jefe del grupo de Biología de células madre, leucemia del desarrollo e inmunoterapia del Instituto de Investigación Josep Carreras, lleva tiempo implicado en el estudio de este tipo de leucemias.
Para el desarrollo del actual trabajo ha sido clave el acceso a un importante repositorio de información, en concreto, el INTERFANT, un protocolo internacional de tratamiento para leucemias en bebés, y que ha permitido reclutar los datos de 69 pacientes para el estudio, un número muy significativo dada la baja frecuencia de este tipo de leucemia. Gracias al esfuerzo colaborativo de las instituciones y centros participantes en el estudio se ha podido secuenciar el genoma, epigenoma y transcriptoma de esos 69 bebés con este tipo de leucemia de mal pronóstico.
La importancia clínica del trabajo radica en la magnitud y el carácter multidisciplinar del estudio, así como en la metodología y tecnología aplicadas permiten asegurar que “las asociaciones clínicas encontradas son muy fiables”, según Pablo Menéndez.
El subtipo de leucemia objeto de este trabajo cursaba curiosamente con un número muy pequeño de mutaciones, de modo que muchas cuestiones quedaban sin explicar solo con una aproximación genética.
Análisis de genoma completo
Los investigadores secuenciaron entonces los patrones de metilación del DNA a nivel del genoma completo a partir de las muestras de esos 69 niños para ver si además de aspectos genéticos encontraban aspectos epigenéticos responsables de la enfermedad, “cuestión que hasta ahora pocos estudios habían abordado y menos aún con la metodología y tecnología que hemos aplicado nosotros”, explica Mario Fernández Fraga.
Así para secuenciar los metilomas se han empleado técnicas de última generación, además de técnicas computacionales avanzadas para analizar de forma integrada el importante volumen de datos con el que han trabajado.
Mediante el empleo de tecnología genómica, transcriptómica y proteómica de última generación “hemos podido ido caracterizar con gran detalle el epigenoma y el transcriptoma de ciertos tipos de leucemias pediátricas agudas. La novedad de este estudio radica en la integración de dichos datos, que nos ha permitido vislumbrar, de una manera mucho más precisa, las rutas de señalización sobre las que se sustenta este tipo de cáncer”, explica Juan Ramón Tejedor, primer firmante del artículo.
Se ha comprobado es la existencia de patrones epigenéticos comunes alterados en este tipo de leucemias que “pueden explicar algunas de las particularidades funcionales de la enfermedad, las rutas génicas afectadas nos ayudan a entender el comportamiento de este tipo de leucemia”.
Patrones funcionales distintos
Uno de estos hallazgos está relacionado con el marcado efecto funcional del complejo transcripcional AP-1, lo que ha llevado a los investigadores a profundizar en el posible papel de este factor en la proliferación tumoral.
La veracidad de estas observaciones obtenidas por medios computacionales ha sido confirmada de manera exhaustiva por investigadores del Instituto de Investigación Josep Carreras. Clara Bueno, coautora principal del trabajo, explica que “hemos desarrollado una serie de sofisticados ensayos 'in vitro', 'ex-vivo' e 'in-vivo' para validar el efecto de la vía de AP-1 en este tipo de leucemias pediátricas”.
Para ello, los investigadores utilizaron una serie de técnicas experimentales que incluyen modelos de edición genética mediadas por la tecnología CRISPR, modelos animales de xenotransplante con células de pacientes, ensayos con inhibidores farmacológicos e incluso un modelo de quimioterapia en ratón a la carta, que les permitió demostrar el potencial efecto terapéutico de este complejo transcripcional en modelos de ratón, paso previo a la experimentación en pacientes humanos.
La identificación de estas rutas génicas puede dar lugar en el futuro a la definición de nuevas dianas terapéuticas que podrían abrir otras perspectivas en el abordaje de este tipo de leucemia.
La investigación ha sido liderada por el grupo de Biología de células madre, leucemia del desarrollo e inmunoterapia del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el grupo de Epigenética del Cáncer y Nanomedicina del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA-CSIC).
En su desarrollo han colaborado también otras entidades españolas como la Universidad de Oviedo, el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) y los Centros de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CiberER) y Cáncer (CiberONC), el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), la Universidad de Barcelona y el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, de Madrid. A nivel internacional, se ha contado con la participación del centro de Investigación Tettamanti (Italia), el Hospital Armand Trousseau (Francia) y el centro de Oncología pediátrica Princess Maxima (Holanda).
En su financiación han colaborado diversas entidades y fundaciones, entre las que destacan el European Research Council (ERC), el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Plan de Ciencia, Tecnología e Innovación del Principado de Asturias (PCTI), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación Uno Entre Cienmil, la Fundación General CSIC y la Fundación Leo Messi.
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