Desde hace 40 años, el Centro de Investigación Básica en Química Médica de Alto Rendimiento de Johnson & Johnson en Toledo se ocupa de una de las etapas más desconocidas del desarrollo de un nuevo medicamento: la identificación y la síntesis química de los compuestos.
El centro es uno de los cuatro que el gigante farmacéutico estadounidense tiene en el mundo dedicados a esta fase temprana de la I+D. En este tiempo ha sintetizado más de 135.000 moléculas pequeñas de las que 25 han sido propuestas a desarrollo clínico. Ninguna ha llegado al mercado, pero cada una representa una victoria, aunque sea parcial, en un proceso tan complejo como impredecible.
¿Cómo arranca este viaje que puede llevar varios años? El trabajo en Toledo comienza a partir de una diana terapéutica definida por la compañía. A partir de ahí, se decide la estrategia más adecuada para encontrar "los puntos de partida químicos" sobre los que se desarrollarán los futuros fármacos, explica José Manuel Bartolomé, director del centro.
Indica el proceso suele comenzar con un cribado masivo de los millones de compuestos almacenados en su biblioteca química, con el objetivo de identificar aquellos con mayor potencial terapéutico.
Con estás primeras moléculas se está muy lejos de predecir si finalmente se obtendrá un posible medicamento. "Hay que optimizar muchos mucho parámetros como potencia frente a la proteína, solubilidad, absorción intestinal, distribución en tejidos o toxicidades".
Modelo llave-cerradura
El modelo llave-cerradura ilustra el trabajo del centro, señala Susana Conde, investigadora principal. "Hay una proteína que no funciona correctamente, que sería la cerradura, y necesitamos una molécula, la llave, para activarla o inhibirla".
Desde que se inicia un proyecto hasta que los científicos de Toledo identifican un candidato viable para investigación clínica pueden transcurrir entre tres y cinco años. En este proceso, la química computacional desempeña un papel protagonista en las primeras etapas: los modelos por ordenador permiten diseñar moléculas virtuales con potencial terapéutico. Pero ese diseño debe materializarse en el laboratorio, donde la síntesis química convierte esas ideas en compuestos reales.
Desde que se inicia un proyecto hasta que se encuentra un candidato pueden pasar de 3 a 5 años
Una vez obtenida una molécula candidata, se envía a otros centros de la compañía para someterla a ensayos biológicos in vitro e in vivo. En esta fase, los científicos de Toledo se mantienen involucrados, en comunicación con otros equipos de científicos y aprendiendo de los avances y reveses. "Ese ciclo de diseño, síntesis, ensayo y análisis de resultados se repite tantas veces como sea necesario hasta dar con una molécula que reúna las propiedades adecuadas para su estudio en seres humanos", explica Bartolomé.
¿Qué requisitos debe cumplir una molécula para avanzar hacia los ensayos clínicos? Bartolomé lo resume así: "Debe mostrar suficiente actividad in vitro, eficacia en modelos animales sobre la ruta biológica que se desea modular, tener propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas y, lo más importante, ser segura, poder administrarse en un rango de dosis eficaz sin provocar toxicidad".
Aun así, la búsqueda de un candidato clínico sigue siendo "un proceso muy poco eficiente", reconoce Bartolomé. De las más de 135.000 moléculas sintetizadas, solo el 0,02% ha alcanzado este hito. Sin embargo, desde 2018, la productividad del centro se ha multiplicado por siete, gracias a la inteligencia artificial y la automatización.
Del ordenador al laboratorio
El primer paso para implementar la inteligencia artificial fue la creación de un data lake con datos de "suficiente cantidad y calidad" para nutrir y desarrollar los modelos predictivos que ahora tienen un impacto decisivo en la fase de diseño molecular.
Estas herramientas permiten acotar el universo, prácticamente infinito, de la química orgánica y las posibles combinaciones de compuestos. "Con la química computacional reducimos al máximo ese espacio y nos centramos en las moléculas con mayor potencial, que mejor encajan con la diana terapéutica y presentan propiedades óptimas, desde la solubilidad hasta la minimización de posibles toxicidades", destaca Bartolomé.
El impacto de la química computacional en la química médica es tal que "hoy en día no se prepara ninguna molécula que no haya pasado previamente por estas herramientas y haya generado la confianza necesaria para ser considerada candidata a fármaco", resalta.
El siguiente paso es cocinar en el laboratorio la receta diseñada por ordenador. Según el director del centro, superar esta fase suele ser el mayor desafío. "A menudo, para acceder a estas nuevas moléculas es necesario desarrollar métodos inéditos, porque todavía no es posible completar todo el desarrollo únicamente con simulaciones computacionales".
La alquimia evoluciona cada vez más hacia la automatización. En Toledo, los procesos automatizados permiten sintetizar a la vez varias colecciones de compuestos en viales. "Las tareas rutinarias del laboratorio se agilizan, lo que permite a los químicos dedicar más tiempo a tareas como el diseño de nuevas rutas sintéticas o la creación de moléculas innovadoras", destaca Conde.
Pioneros en química de flujo
Sin salir del terreno de la síntesis química, el centro es punta de lanza en química de flujo. A diferencia de la química tradicional, donde las reacciones se llevan a cabo en tubos de ensayo o matraces, el uso de tuberías y bombas permite que las reacciones se produzcan de forma más controlada y reproducible, facilitando su escalabilidad. "Esto hace posible pasar del laboratorio a la producción industrial simplemente ajustando el tamaño de las tuberías".
Un hito destacado en la historia del centro ha sido su colaboración con David MacMillan, Premio Nobel de Química en 2021, que permitió explorar las posibilidades de la fotoquímica junto con la química de flujo. "Una evolución importante en química orgánica ha sido el uso de la luz para activar reacciones. A diferencia de un matraz, donde la luz penetra de forma limitada, en las tuberías alcanza todo el reactivo simultáneamente, aumentando la eficiencia de las reacciones fotoquímicas", indica Bartolomé.
Tras la síntesis, la molécula debe atravesar controles de análisis y pureza, para lo que se sirven de tecnologías como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la resonancia magnética nuclear (RMN). "Se trata de confirmar que el producto que hemos querido sintetizar es realmente el que hemos obtenido. A veces pueden surgir sorpresas: se busca hacer el compuesto A y aparece el B", comenta Conde.
En la industria farmacéutica, los estándares de pureza son extremadamente exigentes para garantizar la fiabilidad de los datos, ya que los compuestos serán sometidos a múltiples ensayos biológicos y análisis de propiedades. La investigadora aclara que "sea cual sea el proceso de síntesis, es imprescindible realizar una etapa de purificación y un control de calidad, para asegurar que las moléculas sean suficientemente puras para los ensayos biológicos".
Proyectos de futuro
Tradicionalmente enfocado en neurociencia, el centro ha ampliado su foco en los últimos años para incluir la búsqueda de fármacos frente a otras enfermedades, como las infecciosas y oncológicas. "Hoy podemos ofrecer soporte a cualquier área terapéutica dentro de la compañía", afirma Bartolomé.
Entre las moléculas desarrolladas en Toledo, la que llegó más lejos fue un antipsicótico que alcanzó la fase IIb de ensayos clínicos, aunque su desarrollo se detuvo por problemas de farmacocinética. Actualmente, el proyecto mejor posicionado es un fármaco contra la tuberculosis que, en colaboración con la Fundación Bill y Melinda Gates, podría iniciar ensayos clínicos en 2027.
No en vano, "la perseverancia y la resiliencia" son grandes virtudes si se quiere trabajar en Toledo, considera Bartolomé. "Cuando decimos que los proyectos pueden durar cinco años o más es porque son muy complicados, y no hay que desanimarse si los resultados son negativos. El fracaso forma parte de nuestro día a día porque hacemos ciencia básica", comprende el director, que advierte de que "se puede fallar, pero no dejar de aprender".
Con un equipo actual de 38 investigadores y seis científicos en formación, el centro planea ampliar su plantilla, buscando talento especializado en inteligencia artificial, robotización y química de péptidos. El centro quiere posicionarse en el desarrollo de esta nueva generación de agentes terapéuticos orales para enfermedades como el cáncer o las inmunomediadas.
El centro de Toledo quiere avanzar en automatización y ser referente en química de péptidos
Su próximo reto es convertirse en un laboratorio de síntesis química completamente automatizado, donde el diseño molecular se realice mediante sistemas de inteligencia artificial y la síntesis se lleve a cabo a través de plataformas robotizadas. "Queremos liderar este piloto a nivel mundial dentro de la compañía", expone el director del centro.
Desde Toledo señalan que ni la robotización ni la inteligencia artificial están recortando la plantilla. "Al contrario, estamos creciendo", expone Conde. Por su parte Bartolomé asegura que en la industria farmacéutica se asume que la IA no sustituirá a los químicos médicos, "pero los que la utilicen si reemplazarán al resto".
El director del centro sostiene que, de cara al futuro, están bien posicionados gracias a su alto nivel científico y tecnológico. En sus 40 años de historia, los investigadores de este centro han en más de 220 publicaciones científicas, incluyendo revistas de alto impacto como Science y Nature, y han registrado más de 150 patentes internacionales. "Lo que nos distingue es la pasión por la investigación. No solo hemos logrado mantenernos al ritmo del progreso en nuestro campo, sino que en muchos casos lo hemos liderado".
En el centro de investigación química de J&J en Toledo saben que la perseverancia es la clave. En 40 años, han propuesto 25 moléculas a estudios en humanos. Off Naiara Brocal Empresas Empresas Investigación Investigación Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/pLHfYdE
No hay comentarios:
Publicar un comentario