La terapia celular como concepto está en sus inicios en los tumores sólidos, a diferencia de lo que sucede en el cáncer hematológico, mucho más adelantado al respecto con la terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T).
Pero se están dando pasos para avanzar: en Estados Unidos la terapia celular, en concreto una inmunoterapia personalizada con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), ha dado resultados positivos en melanoma metastásico, en un estudio en fase III reciente (de finales de 2022), y en otros tipos de tumores.
Y en España, un equipo multidisciplinar del Hospital Clínic/Idibaps, de Barcelona, con apoyo de otros tres hospitales nacionales y del grupo cooperativo Solti, han comenzado ya a estudiar, por primera vez, la seguridad y la eficacia de una inmunoterapia basada en TIL, seleccionados según los niveles de expresión de la proteína PD1, contra el cáncer de mama triple negativo metastásico.
El efecto que se persigue con esta innovadora terapia académica (no tiene industria farmacéutica detrás) es ayudar al sistema inmunitario de la paciente a que haga su función contra las células tumorales, aunque de manera diferente, precisa a este periódico Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica y del grupo de investigación Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del Hospital Clínic de Barcelona/Idibaps y presidente de Solti.
Ensayo en fase I
Ese ensayo clínico controlado, de fase I, lleva por nombre TILS001 y es el primero en Europa que utiliza como inmunoterapia los linfocitos infiltrantes del propio tumor de la paciente.
De momento se ha tratado así una paciente del Hospital Clínic de Barcelona, que ya ha sido dada de alta, y el objetivo es llegar a una muestra de ocho con la participación del Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona, la Clínica Universidad de Navarra, de Pamplona, y el Hospital 12 de Octubre, de Madrid. La coordinación del estudio la realiza Solti, grupo académico de investigación en oncología que desarrolla ensayos clínicos nacionales e internacionales.
Explica el equipo del Clínic-Idibaps, con especialistas de los servicios de Oncología Médica (Laura Angelats) y de Inmunología (Azucena González), que su inmunoterapia basada en TIL es una mezcla heterogénea compuesta por linfocitos T. Hay dos tipos, los T CD4+ y los T CD8+ del sistema inmunitario, que se encuentran en diferentes estadios de diferenciación celular.
“Los linfocitos son células del sistema inmunitario implicados en varias funciones, entre ellas la destrucción de las células tumorales o infectadas. Los TIL se encuentran de forma natural en los infiltrados inflamatorios de algunos tumores sólidos”, precisa Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología y del grupo de investigación de Inmunogenética e inmunoterapia en la respuesta inmunitaria y autoinflamatoria del Hospital Clínic de Barcelona-Idibaps.
Similar a la CAR-T
No sorprende que el Clínic/Idibaps haya optado por investigar en esta innovadora terapia celular, puesto que es bastante similar a las CAR-T en las que el centro ya destaca en el panorama español y europeo (ha desarrollado CAR-T para la leucemia linfoblástica aguda, con autorización de uso ya por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), y el mieloma múltiple, que ahora está en evaluación).
En el caso de la inmunoterapia basada en TIL en cáncer de mama triple negativo metastásico, en vez de manipular genéticamente los linfocitos T, como se haría con una CAR-T, lo que hacen es seleccionar los linfocitos T presentes en el propio tumor.
El procedimiento que están siguiendo consiste en analizar en una muestra de tumor previa, mediante genómica, la determinación de la proteína PD1 para realizar una preselección molecular destinada a escoger los tumores con mayores probabilidades de estar enriquecidos por TIL.
En segundo lugar, se extrae una muestra del tumor (biopsia), se aíslan y seleccionan aquellos linfocitos T que tienen mayor capacidad de actuar contra las células cancerígenas (los TIL positivos por la molécula PD1); se cultivan y se expanden (se producen muchas copias) en el laboratorio, y se congelan hasta el momento de la infusión. De una sola biopsia de tumor pueden salir hasta 100.000 TIL, de los que se seleccionan unos 50.000 que luego se expanden hasta ser alrededor de 10.000 millones (pueden ser hasta 20.000 millones).
Y, en tercer lugar (paso final), los linfocitos se vuelven a inyectar (vía intravenosa), en una sola dosis, al torrente sanguíneo de la paciente (previamente ha seguido un tratamiento con quimioterapia), donde se espera que se dirijan al tumor y hagan exactamente ahí su función: eliminar las células cancerígenas.
Tras la infusión de los linfocitos, en menos de 24 horas se inicia un tratamiento con citocinas diarias (vía subcutánea) hasta un máximo de 14 días, dependiendo de la tolerancia que muestre la paciente.
Tres semanas de ingreso
En total, permanece unas tres semanas ingresada en el hospital para completar todo el tratamiento.
El producto biológico final destinado a la infusión directa en la paciente, que es totalmente personalizado (a cada enferma hay que hacerle el suyo), lo elabora el Clínic bajo el nombre Numarzu-001.
Destaca Juan que al ser un producto elaborado con las propias células de la paciente no es patentable, más allá del procedimiento seguido para producirlo. “Ni nos lo plateamos”, afirma.
Llegar hasta ahí ha resultado un proceso arduo y largo y ha implicado investigaciones previas. A modo de ejemplo: un estudio de 2018, de este mismo equipo del Clínic/Idibaps, publicado en Annals of Oncology, demostró que cuanto más PD1 hay en los linfocitos, mejor es la respuesta a fármacos dirigidos contra esta proteína.
‘Numarzu-001’
La complejidad para conseguir el Numarzu-001 hace que su producción la haga, para el estudio, solo el Clínic, que es el único centro de agudos que dispone actualmente de la tecnología necesaria para hacerlo (es similar a la que ya utiliza el centro para sus CAR-T académicas).
Que la inmunoterapia basada en TIL sea posible obtenerla de biopsias de pacientes de forma reproducible ha sido otro escollo previo que salvar, en este caso para poder conseguir la preceptiva autorización del ensayo por parte de la Aemps. “Hacer un producto homogéneo a partir de las células de cada uno es difícil”, admite Juan. La tecnología que usan, no obstante, no es nueva: tiene ya más de 35 años de desarrollo.
En este ensayo, por tanto, el complejo proceso se inicia en el Clínic, donde, en una sala blanca, se elabora el producto biológico, y luego la inmunoterapia personalizada la administran los cuatro hospitales implicados, cada uno a sus respectivas pacientes.
Apunta Prat que el cáncer de mama triple negativo supone entre el 10-15% de los casos de cáncer de mama (unas 5.000 mujeres son diagnosticada cada año) y que, en general, se diagnostica en mujeres jóvenes.
Entre las que sufren un tumor de este tipo que llega a metástasis, la tasa de supervivencia a cinco años es del 12%, frente al 28% de las que tienen otros tipos de cáncer de mama metastásico. Cuando llegan a ese punto, la supervivencia media es de únicamente 1-2 años.
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