Los enormes avances en los trasplantes han permitido salvar muchas vidas y e ir mejorando paulatinamente la calidad de vida de las personas trasplantadas. Para evitar el posible rechazo, estos pacientes deben tomar fármacos inmunosupresores de por vida, pero la inmunosupresión tiene un precio en forma de efectos secundarios: disparan el riesgo cardiovascular (ictus o infarto), aumentan el riesgo de infecciones y también el de ciertos tipos de cáncer.
"Se suele decir que el trasplante cambia una enfermedad por otra, ya que el hecho de tomar inmunosupresores, con sus efectos secundarios, se considera también una enfermedad", asegura Francisco Hernández Oliveros, jefe de Sección de Trasplante del Servicio de Cirugía Pediátrica en el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Paz (IDIPAZ) de Madrid. Sin embargo, los resultados de los trasplantes han sido tan buenos que se ha impuesto una especie de conformismo, según el especialista.
"En las últimas décadas, el riñón y el hígado han alcanzado una supervivencia de más del 90%, con lo que tendemos a asegurar y a conformarnos con esos resultados, pero incluso esos pacientes con muy buenos resultados, si los vemos 20 años después, la supervivencia cae mucho porque estos pacientes van a necesitar un retrasplante o van a tener serios problemas y como resultado algunos van a fallecer. Muchas de las complicaciones vienen de la inmunosupresión mantenida en el tiempo, por ejemplo, el cáncer que tienen estos pacientes o problemas infecciosos, etc.", explica Hernández, que quiere eludir todo esto y por eso va a probar una nueva estrategia para evitar la necesidad de tomar inmunosupresión tras un trasplante y que los pacientes trasplantados tengan una vida mucho más cercana a la normalidad.
Estudio clínico y experimental de inducción de tolerancia operacional mediante la combinación de trasplante de progenitores hematopoyéticos y trasplante de órgano sólido es el título de este proyecto, que es uno de los beneficiarios de las XXI Ayudas a la Investigación en Salud de la Fundación Mutua Madrileña, anunciadas en julio y dotadas de 2,3 millones de euros para poner en marcha 23 nuevos estudios clínicos en toda España, entre ellos cuatro en trasplantes, como este centrado en inmunotolerancia.
Inmunosupresión y tolerancia
Hernández señala que la idea de la tolerancia nace casi a la par que el trasplante. ¿Por qué se retoma ahora esta idea antigua o por qué no se ha hecho antes? Además de ese cierto conformismo por los buenos resultados de los trasplantes que indicaba el especialista, porque no se tenían las herramientas adecuadas. "Antes se intentó, pero era haciendo el trasplante de médula completo con el trasplante de órgano sólido, por lo que era demasiada carga de medicación, de inmunosupresores. Ahora con las herramientas que hay de selección celular, la posibilidad de aislar determinados tipos de linfocitos te permite pensar en hacer esto primero con la necesidad de menos fármacos, sin necesidad prácticamente de acondicionar al receptor que se llama, y segundo solo con las células que nos van a ayudar a conseguir esta tolerancia, quitándole las células que el paciente rechazaría".
Hernández apunta que el objetivo del proyecto es combinar el trasplante de progenitores hematopoyéticos con el de órgano sólido "para alcanzar el estado que llamamos tolerancia, es decir, la ausencia de rechazo del órgano sin necesidad de tomar inmunosupresión". "La idea es integrar los linfocitos del donante dentro de las defensas del receptor y una vez integrados es cuando se puede plantear quitar la inmunosupresión. Hacemos el trasplante del órgano sólido y cuando el paciente se ha recuperado de eso y de la primera dosis de inmunosupresión y está estable, entonces a las dos, tres o cuatro semanas se administran las células sanguíneas seleccionadas, linfocitos que son poco alorreactivos porque en el trasplante hematopoyético se conocen perfectamente las líneas celulares que son más o menos alorreactivas. De esa forma se van a conseguir integrar en la médula del receptor formando parte de sus propias líneas celulares".
Estos linfocitos no se modifican, se preservan tal cual pero se eliminan los que pueden provocar una reacción. Después de esa primera infusión, mensualmente se infunden linfocitos T de memoria para reforzar este tratamiento durante aproximadamente un año. "Vamos monitorizando la integración de estos linfocitos en la sangre y en la médula, también en el timo, en todos los órganos hematopoyéticos. Monitorizamos si hay reacción de los linfocitos del receptor contra el donante o del donante contra el receptor, porque solo cuando no haya reacción es cuando podremos quitar la inmunosupresión, que es otra cosa que hemos incorporado trabajando con el grupo de trasplante hematopoyético: intentar no quitar el tratamiento a ciegas, ver en qué paciente funciona y en qué paciente no funciona. Esta monitorización con la técnica MLR (mixed lymphocyte reaction o mixed lymphocyte reactivity, en inglés), que es cruzar los linfocitos de donante y receptor, es lo que nos va a permitir decidir en qué pacientes se puede implantar", añade Hernández.
El secreto está en mantener el quimerismo en el que convivan las dos líneas celulares sin que haya reacción de una hacia la otra
El especialista recalca que el secreto está en mantener el quimerismo en el que convivan las dos líneas celulares sin que haya reacción de una hacia la otra. "El nivel de quimerismo no tiene por qué ser muy alto, que convivan las dos líneas celulares durante el tiempo suficiente y con unos niveles suficientes, y es en esos pacientes, aunque luego desaparezca el quimerismo meses o años después, en los que probablemente se puede intentar retirar la inmunosupresión. A eso hemos añadido que solo vamos a inyectar linfocitos que ayuden a este proceso de tolerancia y además la monitorización para medir la reactividad de los linfocitos".
Pulmón, intestino y riñón
Como primera diana se dirigen a tres órganos. "Hemos elegido el trasplante pulmonar y el intestinal porque tienen mucha carga linfoide, y el renal, más concretamente el retrasplante renal por el riesgo que tiene de rechazo. Hemos empezado por los de alto riesgo inmunológico, a los que verdaderamente es necesario reducir la inmunosupresión". Hernández remarca la "ausencia muy notable del hígado". "Por si esto despierta ciertas suspicacias de por qué no empezar por el trasplante hepático, precisamente es porque inmunológicamente es el más beneficiado: el hígado tiene una tasa de rechazo bastante baja, por lo menos de rechazo agudo, y cuando hay un rechazo se suele responder bien al tratamiento, por eso es en el que menos urgente es cambiar la estrategia. Si la estrategia funciona se ampliará a todos los trasplantes, pero no parece razonable empezar por los pacientes que ya van bien con la estrategia actual".
Hernández cree que podrán empezar el ensayo clínico en unos meses. "Cuando tengamos la aprobación definitiva del proyecto por el Comité de Ética, espero que para enero. Eso no quiere decir que si un paciente lo necesita mañana no lo hagamos, lo podemos hacer fuera del ensayo". Así, ya han trasplantado a cuatro pacientes con esta estrategia: dos retrasplantes renales de adultos de donante vivo, un riñón a un paciente pediátrico y el primero que hicieron hace cuatro años fue un trasplante multivisceral de muy elevado riesgo inmunológico. "Todos están bien hasta la fecha, pero lo hicimos como casos un poco desesperados, no dentro de un ensayo clínico que es lo que nos va a permitir dar la evidencia científica para que el resto de los programas de trasplante se sumen a esta estrategia".
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