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viernes, 11 de octubre de 2024

Hallazgo: mutaciones 'premalignas' y ADN circular impulsan el cáncer de vejiga

Oncología
raquelserrano
Jue, 10/10/2024 - 13:13
Promueven además resistencia a terapias

Enzimas antivirales que mutan el ADN de las células normales y cancerosas son promotores clave del desarrollo temprano del cáncer de vejiga. Además, la quimioterapia estándar también es una fuente potente de mutaciones, según nuevos hallazgos, que también son innovadores conocimientos, sobre la biología del cáncer de vejiga que apuntan a nuevas estrategias terapéuticas para este tumor. 

Los nuevos datos, publicados en el último Nature, también indican que los genes hiperactivos dentro de las estructuras circulares anormales del ADN en los genes de las células tumorales impulsan la resistencia del cáncer de vejiga a la terapia, según los investigadores que han realizado el trabajo, de Weill Cornell Medicine y el New York Genome Center.  

El trabajo, que ha arrojado luz como nunca antes sobre el origen y la progresión del cáncer de vejiga, se ha centrado en la principal forma de cáncer de vejiga, el carcinoma urotelial, que se origina en las células que recubren la vejiga, la uretra y los conductos que drenan la orina de los riñones. Para la investigación, se examinaron células uroteliales malignas y premalignas tomadas del mismo grupo de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad.

Se empleó secuenciación del genoma completo y métodos computacionales avanzados para mapear mutaciones comunes del ADN, variantes estructurales complejas y su cronología.

Retrovirus infectantes 

Bishoy Faltas, profesor asociado de Medicina y Biología celular y del desarrollo en Weill Cornell Medicine y oncólogo en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, relata que el hallazgo define nuevos mecanismos fundamentales que impulsan la evolución del cáncer de vejiga; "mecanismos que ahora podemos considerar como objetivo de las terapias", coinciden en afirmar Nicolas Robinedirector de Biología Computacional en el Centro Genómico de Nueva York, y Olivier Elemento, director del Instituto Englander de Medicina de Precisión  y profesor de Fisiología y Biofísica en Weill Cornell Medicine, coordinadores del estudio junto a Faltas. 

El cáncer de vejiga se produce a un ritmo de unos 80.000 casos al año en Estados Unidos. Puede curarse con cirugía si se detecta a tiempo. Sin embargo, alrededor del 30% de los casos se diagnostican en etapas más avanzadas, cuando es mucho más difícil tratarlo con éxito, según datos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos

En España, indican los registros de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), aparecen de 27 a 30 casos por 100.000 habitantes y año en hombres y de 3 a 5 casos por 100.000 habitantes y año en mujeres. Con cinco muertes por cada 100.000 habitantes/año. Se diagnostican 8.000 nuevos casos cada año. 

En este nuevo estudio se han aclarado algunos nuevos mecanismos relacionados con este tumor. En primer lugar, se han encontrado pruebas sólidas de que las enzimas APOBEC3 causan mutaciones tempranas que pueden ayudar a desencadenar el desarrollo de este tipo de cáncer. Estas enzimas evolucionaron para inhabilitar a los retrovirus infectantes mediante la edición de su ADN viral, aunque se sabe que a veces pueden mutar el ADN de las propias células.

Aunque, según Faltas, no se ha aclarado el papel exacto de las mutaciones inducidas por APOBEC3 en la iniciación del cáncer, se ha identificado que estas mutaciones "aparecen en las primeras fases del cáncer urotelial, incluso en el tejido urotelial premaligno". En estos momentos, el laboratorio de este investigador estudia el papel de estas enzimas mutagénicas en la evolución del cáncer.

Resistencias terapéuticas 

También se ha descubierto que el cisplatino y otras quimioterapias basadas en platino causan más brotes prominentes de mutaciones, algunas de las cuales probablemente permiten que las células cancerosas uroteliales sobrevivan mejor y se propaguen a pesar del tratamiento.

Un tercer hallazgo importante es el relativo a que los tumores uroteliales a menudo contienen reordenamientos complejos de su ADN que dan lugar a segmentos circulares de ADN. Estos 'ADN extracromosómicos' (ecDNA) existen aparte de los cromosomas en el núcleo celular y a veces pueden albergar cientos de copias de genes que impulsan el crecimiento del cáncer, indica el análisis.

Así, se ha descubierto que estos eventos de ecDNA persisten y se vuelven más complejos, incorporando nuevos segmentos de ADN después del tratamiento, lo que sugiere que impulsan la resistencia a la terapia.

Esto llevó al equipo a modelar experimentalmente una versión de ADNc de uno de estos genes, llamado  CCND1,  un regulador maestro del ciclo celular en el laboratorio. Los resultados de estos experimentos confirmaron que  el CCND1  en esta configuración extracromosómica impulsa la resistencia al tratamiento.

Nuevo cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer urotelial , La enzima dual: protege frente a virus pero impulsa la malignidad oncológica , Un sistema detecta en orina el cáncer de vejiga y predice la respuesta al tratamiento
En conjunto, los hallazgos ofrecen un panorama mucho más claro de los factores que desencadenan e impulsan el cáncer urotelial. Elemento explica qu
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