Además de sus funciones asociadas a ejecutar los movimientos de nuestro cuerpo y la realización de acciones de fuerza, los músculos juegan un papel fundamental en el equilibrio metabólico del organismo. El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por unos mensajeros, unas hormonas de la familia de la insulina y que cuando llegan al músculo dan órdenes para que se favorezca tanto la formación de nuevo músculo como el aumento de la masa muscular a lo largo del tiempo.
Así, cambios en estos mensajeros o en sus vías de señalización pueden determinar el crecimiento anormal del músculo, su reducción o atrofia, “aunque aún se desconocen muchos aspectos sobre los procesos biológicos que están detrás de la generación de un “Popeye” musculoso o una “Olivia” con muy poco músculo”, señala Xosé Bustelo, director de una investigación publica en Nature Communications y llevada a cabo por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) y los CIBER de Cáncer y de Fiopatología de la Obesidad y Nutrición, a través de la que se ha descubierto una nueva ruta de señalización regulada por la molécula VAV2 que juega papeles críticos en la regulación de la masa muscular.
Nuevas rutas activadas en músculo
Bustelo, vicedirector del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) y presidente de la Asociación Española de Investigación del Cáncer (Aseica), señala a DM que “la relevancia de este trabajo es el haber descubierto un nuevo nivel de regulación de las rutas activadas por la insulina y el IGF1 en músculo esquelético. Es algo, de hecho, sorprendente si consideramos que esta vía hormonal es conocida desde hace muchísimos años. Esto nos dice que, incluso en los caminos más trillados, todavía se pueden descubrir cosas nuevas. Y también nos permite saber un poco mejor cómo el músculo esquelético “habla” con otros órganos para mantener de forma coordinada una homeostasis metabólica a nivel sistémico”.
Mediante la generación de dos tipos de ratones modificados genéticamente que alteraban la actividad biológica de VAV2, los investigadores han observaron que con el primer modelo experimental, que expresaba una forma activada de VAV2, el ratón desarrollaba una gran cantidad de masa muscular. En cambio, el segundo tipo de ratón, el cual expresaba una forma poco activa de VAV2, presentaba una masa muscular muy reducida. Esto indicó de forma clara que esta molécula tenía que ejercer un papel crucial en la determinación de la masa molecular de nuestro organismo”, explica Bustelo.
A su juicio, la conexión con la obesidad es indirecta. Por ejemplo, se ha observado que los ratones que poseen mayor actividad de VAV2 y mayor masa muscular son mucho más resistentes a desarrollar obesidad y enfermedades asociadas a este problema como es la diabetes de tipo 2 o el hígado graso que los animales control. En condiciones de dieta normal, poseen también menor tejido adiposo que los animales con niveles de actividad normal de VAV2. Por el contrario, los animales con menor actividad de VAV2 y menor masa muscular desarrollan más tejido adiposo en condiciones normales y, cuando se someten a una dieta rica en grasa, engordan mucho más que los controles.
Fenotipo metabólico
“En ambos casos, se desarrollan fenómenos conectados a la obesidad como el desarrollo de diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico. Estas dos estirpes de ratón, que solo se diferencian en los niveles de actividad de esta proteína, tienen imágenes especulares de los distintos fenotipos que hemos visto, tanto en lo que se refiere a músculo como a las alteraciones asociadas al tejido adiposo y la obesidad. Es importante reseñar que el fenotipo metabólico de cada uno de estas estirpes de ratón está causado por las alteraciones en el músculo esquelético que hemos visto y no al revés".
El problema original y causante de las disfunciones que se observan es siempre el músculo esquelético, según el investigador. "Lo que sí es interesante es ver que las alteraciones en el músculo crean un efecto “mariposa” que, a medida que los ratones envejecen, da lugar a una 'tormenta' en el sistema metabólico muy importante. Por tanto, está claro que poseer un músculo funcional, tanto en cantidad como en respuestas fisiológicas, es muy importante para asegurar la homeostasis metabólica a nivel sistémico.
Las alteraciones en el músculo crean un 'efecto mariposa'. A medida que los ratones envejecen, se produce una 'tormenta' en el sistema metabólico muy importante
Estudios posteriores han revelado que la función de VAV2 es la de favorecer la acción de la insulina y hormonas relacionadas en el interior de las células del músculo. Esto, a su vez, nos llevó tras varios años de trabajo a descubrir el mecanismo específico por el cual ejercía dicha función”, añade Sonia Rodríguez Fernández, primera autora en este trabajo. “VAV2 parece funcionar, por tanto, como las espinacas de Popeye: cuando está muy activado contribuye a desarrollar mucho músculo y, cuando está poco activo, hace que disminuya la masa muscular. Estar delgado es obviamente beneficioso para mantener nuestra salud, pero eso no es así si la pérdida de peso se hace a expensas de perder masa muscular”, indica Rodríguez Fernández.
De la misma forma, Bustelo considera que los hallazgos no parece que contribuyan a paliar la pérdida de masa muscular que aparece en algunos en ancianos y en otras enfermedades. “No lo creo. Lo que sí indican es que individuos con buena masa muscular serán mucho más resistentes a alteraciones metabólicas asociadas a la dieta o la edad. Y, al revés, que individuos con una masa muscular disminuida sí pueden tener problemas asociados con la diabetes tipo 2 o una susceptibilidad mayor a las dietas ricas en grasa”.
Pros y contras de nuevas dianas
Se descarta, de momento, que la molécula VAV2 se convierta en una diana terapéutica, ya que su aumento está relacionado con otras alteraciones de riesgo. “En principio, sí se podría pensar que un fármaco que aumente la actividad de VAV2 podría ser beneficioso en enfermedades con problemas de desarrollo del músculo o de sus respuestas a insulina".
Sin embargo, apunta que hay un gran problema potencial: la actividad aumentada de VAV2 contribuye a la formación de varios tipos de tumores a largo plazo. "Estamos intentando desarrollar inhibidores contra estas proteínas como un posible abordaje de terapias antitumorales. Eso sí, lo que estos datos sugieren es que, si este tipo de terapias tuviese una administración crónica y prolongada en el tiempo, uno de los problemas que podríamos tener son disminución de masa muscular y alteraciones metabólicas en los pacientes. Los modelos animales que poseemos, sin embargo, nos permitirán saber en un futuro próximo en qué medida este problema será algo a considerar o no. Por ejemplo, necesitaremos saber durante cuánto tiempo se tiene que producir la alteración en esta ruta para producir los efectos metabólicos observados”.
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