“El perfil de las pacientes es de mujeres un poco más jóvenes que el de otros tumores de mama. En un 40-50% de casos, debutan con metástasis en los ensayos clínicos en los que son reclutadas, porque la proporción de mujeres que se curan de la enfermedad precoz es muy alta. Por eso, el porcentaje de cáncer de mama metastásico HER2+ es de mujeres que debutan con metástasis y no que recaen de tumores precoces previos. Esto se explica por la eficacia de los tratamientos en la enfermedad precoz y, también, por la agresividad biológica que tiene la mayoría de tumores HER2+ y que hace que, incluso, aparezcan como tumores de intervalo: no se detectan entre una prueba de screening y la siguiente -que se separan normalmente uno o dos años- y ahí es cuando la mujer comienza con síntomas”, detalló Eva Ciruelos, coordinadora de la Unidad de Cáncer de Mama y Tumores Ginecológicos y médico adjunto del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre y Hospitales HM de Madrid.
Como recuerda la oncóloga, la heterogeneidad en la clínica aportó indicios de cómo investigar los tumores HER2 y realizar los mejores estudios moleculares. “Ahora, nos hemos dado cuenta de que hay una gran heterogeneidad biológica: no todos los tumores HER2+ son iguales y hay muchos factores biológicos que luego explican las diferencias clínicas que vemos en la consulta”, explicó.
Entre otros factores, Ciruelos citó que los tumores que expresan o no receptores hormonales junto con la sobreexpresión de HER2 “son distintos. Sobre todo, la heterogeneidad biológica es mayor en el grupo HER2+ con expresión de receptor hormonal: el subtipo intrínseco que mide la expresión de algunos genes de proliferación nos demuestra que, más o menos, la mitad de los pacientes son diferentes a la otra mitad. Y hay estudios dirigidos para ello. En el HER2+, hay todo un mundo de diversidad del tumor que explica la diversidad en la clínica”.
Esta circunstancia propicia que el abordaje deba ser muy personalizado. Como señaló Miguel Martín, “en relación con otro tipo de tumores, que no tienen amplificación del oncogén, el abordaje es completamente diferente. Hay una serie de terapias que aprovechan la sobreexpresión del receptor de HER2 en la superficie de las células tumorales para poder atacarlas con anticuerpos inmunoconjugados (ADCs) o con tratamientos que actúan sobre la parte interna de la membrana, lo que nos permite diferentes aproximaciones terapéuticas contra estos tumores”.
Necesidades no cubiertas
Mejorar la supervivencia global es, según ambos, la principal necesidad no cubierta en cáncer de mama metastásico HER2+. Ciruelos recalcó que los últimos fármacos “nos han demostrado que se puede conseguir, es un hallazgo que nos ha llamado la atención”. Desde el punto de vista del paciente, al tratarse de una enfermedad no curable (salvo muy raras excepciones), la experta indicó que la toxicidad y la calidad de vida “son fundamentales. Tenemos que escuchar lo que los pacientes esperan, los PROs, las necesidades, la subjetividad… plasmada en documentos objetivables. La supervivencia se ha incrementado tanto que, si no damos calidad de vida a este tiempo de vida ganado, al final no estamos ganando realmente”.
Existe consenso respecto a la primera línea del esquema terapéutico actual en las guías, recordó Martín, con una combinación de un taxano y trastuzumab y pertuzumab, dos anticuerpos monoclonales. “El problema se presenta en la segunda línea donde se discute cuál es la mejor terapia: hay ADCs que están muy bien posicionados, pero también tenemos una opción alternativa, con una triple terapia con trastuzumab, tucatinib y capecitabina. Estamos pendientes de ver cómo se secuencia el tratamiento de forma óptima; hay muchos estudios en marcha y creo que cambiará en los próximos años. El motivo es que es muy posible que algunos de los tratamientos sean algo más eficaces, pero también pueden ser peor tolerados. Y, como se ha comentado, hay que tener en cuenta la calidad de vida y la toxicidad: habitualmente, si es posible, intentamos administrar primero los tratamientos menos tóxicos, dentro de una eficacia razonable. Y dejamos los más tóxicos en siguientes líneas”.
En este escenario, tucatinib juega “un papel crucial” en esta secuencia de tratamiento, apuntó María Baquerizo, country director de Seagen España. "Detrás de un ADC, tucatinib, el nuevo inhibidor de tirosin-cinasa combinado con trastuzumab y capecitabina, proporciona un triple mecanismo de acción mejorando la supervivencia", destacó.
Entre los diferentes ensayos en marcha, Baquerizo destacó el que está recogiendo evidencia en práctica clínica real de la eficacia de tucatinib tras trastuzumab deruxtecán. También se está investigando con el fármaco tanto en líneas más tempranas como en otros tumores, como colon.
Cambio en el mecanismo de acción
Un aspecto clave es el cambio del mecanismo de acción que supone tucatinib. Como explicó Ciruelos, “la célula tumoral que sobreexpresa HER2 lo hace porque tiene amplificado el gen que lo codifica: las proteínas salen de los genes y el resultado es que este factor de crecimiento está presente en un mayor número de copias de lo que es normal en una célula epitelial. La sobreexpresión de este receptor en la membrana hace que sea más probable que este se active, formando parejas con otros receptores de membrana. Al aumentar la probabilidad de activación, podemos bloquear el receptor a nivel extracelular -con ADCs- o podemos bloquear la activación intracelular, que es la que realmente tiene una transmisión al núcleo de la célula para que siga creciendo o prolifere. Tucatinib funciona inhibiendo la actividad cinasa de la porción intracelular de HER2 y, si además bloqueamos la porción extracelular de HER2 -impidiendo que forme parejas- y añadimos también una quimioterapia con tercer fármaco, se logra un mayor beneficio frente a la administración de trastuzumab con una quimioterapia”.
Esta triple combinación, como señaló, “tiene implicaciones clínicas muy relevantes: el retraso significativo tanto en el momento en que las pacientes progresan y empeoran y en el que fallecen. Este doble bloqueo con quimioterapia, tanto intra como extracelular, es lo que funciona en pacientes ya refractarias a una línea de tratamiento previo”.
Cambios en las guías
“En un campo tan dinámico como el cáncer HER2+, con nuevos fármacos y estudios, es previsible que las guías de práctica clínica cambien”, apuntó Martín. Uno de los más destacados, como comentó, es el de mantenimiento con tucatinib tras la primera línea estándar con un taxano y el doble bloqueo. “Se está analizando si añadir tucatinib puede aumentar la duración del efecto del doble bloqueo. Es importante porque, si este estudio es positivo, no optaríamos por un ADC en primera línea”, razonó.
Dos de los principales expertos en cáncer de mama y en tumores HER2+ han debatido en Unidad Editorial, con el auspicio de Seagen, sobre el manejo presente y los retos de futuro de esta enfermedad. Este subgrupo de tumores supone, aproximadamente, el 18% de todos los cánceres de mama. Al tener peculiaridades biológicas muy específicas eran, en su día, los más agresivos y los de peor pronóstico. “Pero, curiosamente, al estar basados en la amplificación del gen HER2, su fortaleza se ha convertido en su debilidad: hemos sido capaces de desarrollar terapias específicas contra el receptor de membrana HER2 y, ahora mismo, es uno de los tumores con mejor tratamiento, porque disponemos de múltiples armas terapéuticas”, señaló Miguel Martín, jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Off Ofrecido por SEAGEN On
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