La combinación de ivosidenib -un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 1 mutante (IDH1)- y la azacitidina ya había mostrado una actividad clínica alentadora en un ensayo de fase 1b en el que participaron pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación IDH1 -entre un 9-10 por ciento de los casos totales de LMA, de reciente diagnóstico.
Un ensayos fase 3 internacional y multicéntrico con participación española ha revelado que esta combinación muestra un beneficio clínico significativo en comparación con placebo y azacitidina.
El último trabajo, publicado en The New England Journal of Medicine, revela una menor frecuencia de neutropenia febril e infecciones en pacientes tratados con azacitidina e ivosidenib en combinación comparados con aquellos tratados con azacitidina en monoterapia.
Buenas respuestas
Respecto al punto de partida del trabajo, según explica Pau Montesinos, hematólogo del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia y primer firmante del estudio, "datos preliminares de estudios fase 1 realizados en Estados Unidos con ivosidenib en monoterapia en pacientes LMA con mutación IDH1, mostraron una respuesta del 40 por ciento".
Por ello, apunta Montesinos, coordinador nacional de la línea sobre LMA en el Programa Español de Tratamientos en Hematología (Pethema), se pensó en la combinación con azacitidina, que es el fármaco más usado en monoterapia en paciente anciano con LMA.
Para comprobar el resultado, el grupo asignó aleatoriamente a pacientes con LMA con mutación IDH1 que no eran elegibles para la quimioterapia de inducción intensiva; fundamentalmente, mayores de 75 años y/o adultos con comorbilidades o enfermedades concomitantes que impidieran dar un tratamiento intensivo con quimioterapia.
Finalmente, se incluyó a 146 pacientes: 72 en el grupo de ivosidenib- azacitidina y 74 en el grupo de placebo y azacitidina. Los primeros recibieron ivosidenib oral (500 mg una vez al día) y azacitidina subcutánea o azacitidina subcutánea o intravenosa (75 mg por metro cuadrado de superficie corporal durante 7 días en ciclos de 28 días); y los segundos, placebo y azacitidina.
El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin eventos, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento (es decir, que el paciente no tuviera una remisión completa en la semana 24), la recaída de la remisión, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
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En una mediana de seguimiento de 12,4 meses, la supervivencia libre de eventos fue significativamente mayor en el grupo de ivosidenib y azacitidina que en el de placebo y azacitidina (cociente de riesgo para de fracaso del tratamiento, recaída de la remisión o muerte, 0,33; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,16 a [IC], 0,16 a 0,69; P = 0,002).
La probabilidad estimada de que un paciente permaneciera libre de eventos a los 12 meses fue del 37% en el grupo de ivosidenib y azacitidina y del 12% en el de placebo y azacitidina. Además, la mediana de la supervivencia global fue de 24,0 meses con ivosidenib y azacitidina y de 7,9 meses con placebo y azacitidina (cociente de riesgo de muerte ratio de riesgo de muerte, 0,44; IC del 95%, 0,27 a 0,73; P = 0,001).
En relación a los acontecimientos adversos comunes de grado 3 o superior, se aprecian mejores resultados en neutropenia febril (28% con ivosidenib y azacitidina y 34% con placebo y azacitidina) y neutropenia severa (27% y 16%, respectivamente). La incidencia de hemorragias de cualquier grado fue del 41% y del 29%, respectivamente, mientras que la de infecciones de cualquier grado fue del 28% con ivosidenib y azacitidina y del 49% con placebo y azacitidina.
Asimismo, el síndrome de diferenciación de cualquier grado se produjo en el 14% de los pacientes que recibieron ivosidenib y azacitidina y en el 8% de los que recibieron placebo y azacitidina.
Según Montesinos, los resultados son "los deseados", pero no puede afirmar también que sean "los esperados" remarcando que es muy complicado "obtener resultados positivos en esta población". En este sentido, matiza, que "un reciente estudio con similar diseño y población con un inhibidor de IDH2, enasidenib, no mostró beneficios en combinación. Y lo mismo ocurrió con gilteritinib, otra terapia dirigida, en este caso frente a FLT3".
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