La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad progresiva de origen genético que afecta a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal, provocando su desaparición, lo que condiciona que los músculos no reciban información y dejen de ejercer su función. Es, por tanto, una patología neuromuscular grave y progresiva, que es la causa genética más común de mortalidad infantil y una de las enfermedades raras más frecuentes, que afecta aproximadamente a uno de cada 10.000 bebés.
Según Ignacio Málaga, presidente de la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP), el conocimiento actual es amplio, “si bien es cierto que todavía existen aspectos que quedan por resolver”. A su juicio, desde el punto de vista fisiopatológico ha sido clave la investigación genética, ya que ha permitido entender que los distintos subtipos de AME vienen determinados no sólo por la mutación del gen responsable (SMN1) sino también por el número de copias de un segundo gen que tiene cada individuo a modo de copia de seguridad (SMN2), conocimiento que, en último término, “ha permitido el desarrollo de las nuevas terapias que actúan, bien directamente sobre SMN1 (con terapia génica con molélulas como onasemnogene y abeparvovec) o modulando y potenciando la función SMN2 (con nusinersen y risdiplam)”.
Diversos abordajes
La AME es una enfermedad autosómica recesiva, y se estima que la tasa de portadores es de 1 de cada 40-50 personas sanas, siendo considerada como la segunda enfermedad autosómica recesiva más frecuente. “Este es el factor de riesgo principal que hoy en día sería posible minimizar mediante cribados poblacionales de portadores”.
Según diversos estudios internacionales, se estima que esta enfermedad tiene una prevalencia global, en la que se incluyen todos las formas clínicas de AME, de 1-2 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia de 8 casos por 100.000 habitantes. De los trabajos realizados en España, se estima una proporción similar en nuestro país. En Estados Unidos, con 330 millones de habitantes, se estima que hay entre 10.000-25.000 enfermos con AME.
Málaga indica a DM que en el momento actual existen tres tratamientos para el manejo de la AME, aprobados tanto por la FDA estadounidense como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA): “Nusinersen, un fármaco de uso intratecal compuesto por un oligonucleótido ‘antisentido’ que modifica la transcripción de SMN2 mediante una técnica llamada ‘splicing’. Esta modificación produce que SMN2 genere en cantidad suficiente la proteína que debería producir SMN1, no funcional en estos pacientes”.
Prosigue con la terapia génica Onasemnogene abeparvovec que hace que el paciente recupere la función del gen SMN1, insertando una copia funcional del mismo en el ADN del paciente mediante un vector vírico; un adenovirus modificado serotipo 9, y que se administra en forma de una única dosis intravenosa”. Finalmente, prosigue el neuropediatra, la última estrategia en llegar ha sido risdiplam, “un tratamiento oral que al igual que nusinersen, actúa sobre SMN2, modificando su transcripción mediante ‘splicing’ del ANRm y provocando así que se genere la proteína que debería producir SMN1”.
La importancia de la detección precoz
En estos momentos, y a pesar de la existencia de estas terapias, “el tiempo es la principal limitación del tratamiento, ya que a medida que la enfermedad avanza, la población de motoneuronas disminuye. Un retraso diagnóstico implica un inicio del tratamiento más tardío sobre una población de motoneuronas más reducida. Todo ello reduce mucho la efectividad de los fármacos ya que los tratamientos impiden la progresión de la enfermedad, aunque por el momento no la revierten”.
Tarde o temprano se implantarán programas de cribado neonatal que permitirán tratar en fase presintomática y reducirá las formas más graves de la AME
Pone así el acento en la mejora de los diagnósticos, ya que una detección precoz permitirá iniciar la terapia cuanto antes, propiciando que el tratamiento sea más efectivo y el pronóstico mucho más favorable. "Estoy convencido de que, tarde o temprano, se implantarán los programas de cribado neonatal, lo que nos permitirá tratar a los pacientes en fases muy precoces, presintomáticos, con lo que las formas graves de la enfermedad disminuirán drásticamente y en unas décadas puedan desaparecer”.
La molécula recientemente incorporada, risdiplam, desarrollada por la farmacéutica Roche como Evrysdi, acaba de ser aprobada, según la misma empresa, por la Comisión Europea para el tratamiento de la AME 5q en pacientes a partir de dos meses de edad, con un diagnóstico clínico de AME tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o con una a cuatro copias de SMN2.
El presidente de la SENP, considera que es la molécula más novedosa y que aporta una notable ventaja: “por ahora, es el único fármaco para el tratamiento de la AME que permite su administración en el domicilio y por vía oral -se dispensa en forma de jarabe-, en una sola toma al día, lo que facilita la labor de los padres o cuidadores. En el paciente pediátrico, el tratamiento domiciliario asegura menos ingresos hospitalarios y reducir las técnicas invasivas, lo que mejora enormemente la calidad de vida del paciente y su familia. Su seguridad, tolerabilidad y eficacia han sido evaluados en distintos ensayos clínicos, siendo dos de ellos clave para su aprobación por la FDA y la EMA”.
El primer ensayo clínico con esta molécula, el NCT02913482, llevado a cabo en 21 lactantes con AME tipo 1, la forma más frecuente y grave, ha demostrado que el 41% de los pacientes tratados con risdiplam “mantenían su capacidad muscular y, por consiguiente seguían adelante con su desarrollo, y el 81% seguían vivos y sin necesidad de soporte ventilatorio continuo a los 23 o más meses de tratamiento, hecho casi imposible en niños no tratados”.
El segundo, el NCT02908685, fue un estudio randomizado controlado con placebo y fue llevado a cabo en pacientes con formas de AME de inicio más tardío: 150 pacientes de entre 2 y 25 años. En este estudio “los resultados de función motora fueron significativamente mejores en los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo. Los resultados de estos dos estudios permitieron que la FDA autorizara su uso en agosto de 2020 para la AME en sus tres formas principales (tipo 1-3)”.
Según Málaga, el futuro terapéutico de la enfermedad “es ahora”, subrayando que hace pocos años “pensábamos que la terapia génica o la modulación de genes era inalcanzable o algo muy lejano y ahora mismo está disponible y lista para ser usada. En los próximos años veremos la cura o el tratamiento de muchas otras enfermedades graves de origen genético, hasta ahora intratables. Aprenderemos a usar bien los distintos tratamientos y, con total seguridad, los perfeccionaremos”.
Caos, dolor...y esperanza
Rodrigo Gómez sabe de lo que habla y a lo que se enfrentan él, su familia y su pequeño de tres años afectado de Atrofia Muscular Espinal. “La lista de problemas es casi interminable”, dice, pero lo más duro es que los niños afectados por esta enfermedad se enfrentan, en primer lugar, a una esperanza de vida de menos de dos años, en el caso más severo de sus tipologías, siendo esos dos años en unas condiciones muy duras e intervenidas.
“Quienes reciben tratamiento y les resulta efectivo tienen por delante intensas sesiones de fisioterapia, numerosas consultas médicas y una más que probable intervención en la espalda debido a diversas desviaciones. La logística para las familias es muy compleja para coordinar el seguimiento médico, las terapias físicas, las ortopédicas, los trámites administrativos y económicos para acceder a las limitadas ayudas. Existe todo un espectro de consecuencias para el bienestar de pacientes y familias. La vida social se complica para todos, las consecuencias psicológicas y procesos de aceptación de la situación son en ocasiones muy complejas”. Y sin olvidar el esfuerzo económico de las familias, que “es enorme. Todos los recursos de una familia pasan a estar centrados en las necesidades del pequeño. Un niño, para acceder a las mejores condiciones posibles, necesita cifras no al alcance de la mayoría de las familias por lo que en ausencia de suficiente soporte institucional los pacientes rara vez disponen de todas las condiciones para su mejor desarrollo”.
Rodrigo es miembro de la Fundación de Atrofia Muscular Espinal de España (FundAME España), asociación en la que los afectados y sus familias son protagonistas activos de una enfermedad para la que se vislumbran mayores esperanzas, como por ejemplo, la autorización del hasta ahora primer y único tratamiento que puede administrarse en casa, el risdiplam, aunque sus peticiones se resúmen en una: “Necesitamos más fármacos”, dice Rodrigo Gómez.
“Nusinersen fue un gran éxito; Zongelsma es una gran promesa que aún no ha llegado a nuestro país, pero todos ellos son incompletos, pues no funcionan en todos los pacientes por igual”. Y refuerza su afirmación en que “no es nada fácil mirar a tu hijo de tres años el día anterior a su punción lumbar, que se produce cada tres meses, y pensar que eso es de por vida y que tienes que considerarlo una bendición o un milagro…”
El nuevo fármaco oral, risdiplam, “abre nuevas posibilidades también a quienes, por diversas razones, no pueden acceder a otros farmacos y amplía el horizonte de poder combinar fármacos. Sin duda, los pacientes estamos con mucha expectación ante su llegada. Su potencial eficacia debe demostrarse en el mundo real y para cada paciente en concreto. Pero, sin duda, seguiremos necesitando más fármacos, más terapias génicas que, por ahora, son ‘parches’ que nos cambian la vida, pero no revierten los efectos de la AME”.
De lo que está convencido es del papel que juegan las asociaciones de pacientes, incluso para el avance terapéutico. En el caso de su asociación, FundAME, no oculta que “casi se me caían las lágrimas cuando tuve la oportunidad de agradecer a los patronos todo el trabajo que hicieron para que los niños que llegan al mundo hoy en España con esta afección tengan disponible los tratamientos. En muchos casos, sus propios hijos apenas se benefician de lo que para mi hijo ha sido una oportunidad inigualable. Pero, llevan décadas aprendiendo, financiando y colaborando con administraciones, especialistas y familias para que los pacientes tengan las justas oportunidades que merecen”.
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