El cáncer de pulmón ha sido tradicionalmente uno de los más tumores más frecuentes en el mundo, junto con los de mama y colon, y con menores tasas de supervivencia entre sus afectados. Aunque los datos más recientes indican que su incidencia entre varones ha sufrido un discreto descenso en los últimos diez años, las tasas aumentan paulatinamente entre las mujeres, que se han incorporado más tarde al hábito tabáquico.
En España, con sus nuevos 30.000 casos al año, sigue siendo, no obstante, "el número uno" en cuanto a causa de fallecimientos porque, finalmente, su mortalidad suma prácticamente la de todos los cánceres más frecuentes: mama, próstata y colon.
El motivo radica, según Javier de Castro, miembro de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), jefe de Sección del Servicio de Oncología Médica del Hospital La Paz, de Madrid, donde también coordina la Unidad de Innovación del Instituto de Investigación (IdiPAZ), en que generalmente el cáncer de pulmón, y sobre todo la variante no microcítica o de célula no pequeña que supone el 85% de los casos, "solo era potencialmente curable cuando se diagnosticaba en fases tempranas y era, por tanto, candidato a cirugía. En el resto de pacientes, con la quimioterapia convencional, las supervivencias eran muy testimoniales".
El desarrollo de plataformas, como por ejemplo la NGS o secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing), tecnología capaz de secuenciar gran cantidad de segmentos de ADN de forma masiva, ofrecen a los clínicos la posibilidad de conocer qué alteraciones moleculares dominan un tumor y replantear las opciones terapéuticas.
La participación, cada vez más sólida y necesaria, de especialistas en Anatomía Patológica, Biología Molecular e incluso Bioinformática, consigue ofrecer e interpretar datos que van más allá del diagnóstico, pues permiten evaluar la evolución tumoral y las respuestas a los tratamientos.
"Básicamente, el objetivo del estudio molecular es realizar un diagnóstico de precisión del cáncer mediante diferentes técnicas moleculares basadas principalmente en metodologías avanzadas que incluyen tecnología genómica como la secuenciación masiva de genes", señala Cristina Teixidó, responsable de Biología Molecular del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínic, de Barcelona, quien explica que desde julio de 2021, Cataluña dispone del Programa de Medicina de Precisión a través del que se pretende que todos los pacientes tengan acceso a una secuenciación masiva que garantice la equidad.
La participación, cada vez más sólida de equipos multidisciplinares en los que están presentes expertos en patología ha supuesto "todo un reto y, por supuesto, la oportunidad de poder identificar a pacientes que se pueden beneficiar de un fármaco dirigido, con menor toxicidad y con una supervivencia mayor", destaca Teixidó.
Tipos biológicos y clínicos
La detección de las alteraciones moleculares en cáncer de pulmón, lo que se conoce como biomarcadores, ha revolucionado el manejo y abordaje de esta enfermedad, ya que son indicativas, según De Castro, de que dentro de ese gran grupo tumoral hay diferentes tipos biológicos o formas de comportamiento, tanto en su origen biológico como en su comportamiento clínico.
"Además de conocer un comportamiento clínico diferente, también nos ha permitido saber que podemos tratarlos mediante inhibidores específicos o terapias dirigidas que pueden ser anticuerpos monoclonales y, en otros casos, pequeñas moléculas inhibidoras, como los inhibidores de la actividad tirosina-cinasa, por ejemplo".
El panorama actual conjuga el diagnóstico de un tumor pulmonar al microscopio con un diagnóstico molecular que permite no hablar de un cáncer de pulmón sino de diferentes enfermedades dentro de lo que era el cáncer de pulmón. Así aparecen la enfermedad con mutación de EGFR -uno de los tipos más habituales en pacientes que nunca han fumado-, los que tienen reordenamiento de ALK o de ROS1.
Teixidó coincide al señalar en que, actualmente, el cáncer de pulmón de célula no pequeña o no microcítico es el tumor sólido que tiene actualmente más diana terapéuticas potenciales, hecho que para la bióloga molecular es de vital importancia. "A los pacientes con este tumor se les debería hacer un estudio molecular, al menos de aquellos biomarcadores que lleven asociados un fármaco aprobado en España. El cáncer de pulmón no microcítico representa, en este sentido, una enorme oportunidad terapéutica, con el reto en la identificación de biomarcadores predictivos".
Actualmente, y dependiendo del panel de las plataformas de secuenciación masiva y de la institución donde se lleven a cabo, el número de mutaciones incluidas para estudio varía.
Los paneles disponibles pueden cubrir hasta la identificación de más de 500 genes, "incluso se podría trabajar con el exoma completo de una persona. Pero, a efectos prácticos, lo que se intenta buscar son aquellas alteraciones que en cáncer han demostrado que pueden tener un significado, bien biológico o con una traducción clínica terapéutica", señala De Castro.
Actualmente, se intentan buscar alteraciones con significado biológico o terapéutico
Lo recomendado por guías como las de la sociedades españolas de Anatomía Patológica (SEAP) y de Oncología Médica (SEOM) es analizar biomarcadores que dispongan de fármacos aprobados en España porque, según Cristina Teixidó, realmente un panel pequeño "serviría para realizar un diagnóstico inicial".
Muchos de estos paneles se suelen centrar en hasta 70 alteraciones, que son variadas, y en cuyo rastreo se intenta identificar a aquellas en las que, poco a poco se van asociando tratamientos útiles, eficaces", indica De Castro.
En pulmón no microcítico, las mutaciones de detección de biomarcadores indispensables en secuenciación masiva serían, en estos momentos, EGFR, ALK, ROS1, Braf y NTRK. "Existen además otros biomarcadores potenciales, en ensayo clínico, algunos de los cuales disponen de acceso a fármacos por uso compasivo: RET, MET, HER2 y KRAS. La lista de biomarcadores va aumentando progresivamente, lo cual es muy buena noticia", señala Teixidó.
Precisamente, y según los datos del oncólogo médico, un 25% de pacientes con cáncer de pulmón, y más concretamente la variante adenocarcinoma, tienen mutada KRAS, alteración histórica identificada por los investigadores españoles Mariano Barbacid y Dionisio Martín Zanca en 1983. "Su hallazgo era frustrante porque no teníamos tratamiento contra ella. Sin embargo, ahora sabemos que aproximadamente en la mitad de ese 25% se ha identificado una mutación concreta y ya está en marcha el desarrollo de inhibidores específicos".
Precisamente, y en relación con el cáncer de pulmón microcítico o de célula pequeña, más asociado con el hábito tabáquico, la bióloga molecular indica que, a día de hoy, no dispone de un biomarcador relevante con fármaco dirigido aprobado.
No obstante, las investigaciones básica y clínica continúan avanzando en este terreno y, por ejemplo, se estudia la mutación KRAS, "dada la existencia de un fármaco dirigido para la mutación específica KRAS G12F. Es un principio que podría implicar a un 14% de la población con cáncer de célula pequeña".
De Castro también destaca que, hay veces, que los estudios genéticos no solo detectan una diana tratable sino también otras alteraciones coexistentes con la mutación más importante y que, en ciertas circunstancias pueden generar, incluso, que un fármaco pueda funcionar mejor o peor.
"Así, la información que proporciona un panel de secuenciación genética no es solo para tratar con un fármaco sino también para saber si se pueden seleccionar más sustancias dentro de las del grupo que se dirigen hacia esa diana, cuáles pueden ser más eficaces y qué pacientes van a responder menos favorablemente para buscar nuevas opciones terapéuticas".
A su juicio, las posibilidades que ofrecen los paneles de secuenciación se están estudiando en nuevos ensayos clínicos. "Es un proceso muy vivo que informa pero que, finalmente, también puede condicionar la evolución del paciente. Existen además ciertas alteraciones moleculares, y en este terreno se está estudiando y ensayando mucho, que pueden indicar si la inmunoterapia puede ser más o menos eficaz".
Supervivencias más prolongadas
Las herramientas de detección molecular tienen un gran impacto para el manejo clínico, ya que los pacientes con confirmación de estas mutaciones "deben ser tratados de una forma específica, con terapias dirigidas que, en algunos casos, evitan el empleo de quimioterapia o de los nuevos tratamientos de inmunoterapia", según De Castro.
Pero, además, un beneficio más visible e importante es que con "estas estrategias dirigidas podemos ser capaces, con un abordaje relativamente cómodo y sin los efectos secundarios tradicionales de la quimioterapia –náuseas, caída de pelo, vómitos, bajada de las defensas, por ejemplo-, conseguir supervivencias mucho más prolongadas".
En tumores de pulmón con reordenamiento de ALK, por ejemplo, más de un 60% de los pacientes con enfermedad metastásica avanzada sobreviven más allá de cinco años: se supera la barrera típica del tiempo.
"Es muy novedoso e importante que este grupo de pacientes, a través de la administración de fármacos orales, puedan mantener supervivencias por encima de 5 años. Ya no son supervivencias testimoniales ni impensables años antes en fase avanzada cuando el promedio de supervivencia con quimioterapias convencionales se situaba en torno al año. Hablamos de medicina de precisión, que ofrece el perfil genético y molecular del tumor, y que también brinda, además de mayores supervivencias, la posibilidad de saber cuál es la mejor opción de tratamiento para esos pacientes y cuál va a ser su comportamiento clínico".
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