El pasado mes de abril saltaba una nueva alerta sanitaria: Reino Unido notificaba una presencia inusual de hepatitis agudas de causa desconocida en niños previamente sanos y sin vínculo epidemiológico entre ellos, con edades comprendidas entre los 18 meses y los 16 años, aunque con una mayor incidencia en menores de entre 2 y 7 años. Progresivamente, otros países europeos comenzaron a notificar casos similares, entre ellos España, y de los que rápidamente se hicieron eco las autoridades del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) así como de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Al cierre de esta información, casi dos meses después de la primera llamada de atención, estos organismos han notificado -datos del 19 de mayo- 614 casos en 31 países, con 14 fallecidos hasta el momento en el mundo.
La mayoría se han diagnosticado en Europa, aunque ya son 31 países en los que han detectado niños enfermos,-de los que 12, España entre ellos, tienen más de cinco casos. En nuestro país, el último informe del Ministerio de Sanidad elevaba la cifra a 26 casos -22 de ellos con edad igual o menor de 10 años- no relacionados entre ellos. De estos, uno precisó trasplante hepático.
Esta misteriosa patología ha causado el fallecimiento de niños afectados, la mayoría de ellos menores de cinco años, pero también ha originado -en entre un 10 y un 15% de los afectados, la necesidad de trasplante de hígado. Un 15% ha necesitado además ingreso hospitalario o en unidades de cuidados intensivos.
El aumento de casos desde la fecha inicial de la alerta sanitaria ha sido progresivo, aunque en las últimas semanas la afectación parece haber registrado una cierta estabilización o enlentecimiento. Sin embargo, las cifras cambian diaria mente, por lo que la OMS, que ha considerado esta patología como un asunto prioritario, ha pedido a todos los países que sigan investigando.
Alerta sanitaria, no social
Hasta el momento, la evidencia científica ha confirmado varios aspectos: no está causada por los virus A, B, C y E de la hepatitis ni tampoco es un efecto derivado de las vacunas contra la covid-19, ya que los menores afectados no estaban en edad de recibir esta inmunización. No se relaciona además con el hecho de convivir con animales, perros fundamentalmente, otra de las teorías que se había barajado.
Un mensaje muy importante en este brote y en el que coinciden todos los profesionales médicos, es que estamos ante una alerta sanitaria para profesionales sanitarios, no para la población general. Hay un incremento de casos que en términos absolutos es muy pequeño, pero sobre el que se desconoce la causa. Por ello, las autoridades sanitarias alertan de un posible problema sobre el que la ciencia debe reunir información.
"Es una alerta sanitaria, pero no social que haga que la población deba cambiar sus conductas. Disponemos de un sistema sanitario de elevada calidad que está ofreciendo la mejor asistencia y que trabaja en red mundial", dicen los expertos españoles.
La etiología y los mecanismos patogénicos de la enfermedad siguen siendo, por tanto, terreno de estudio, aunque se ha identificado una posible asociación con una infección por adenovirus. Concretamente, el adenovirus tipo 41 (F41) se ha observado en una gran parte de los niños afectados, pero con una distribución desigual entre países, lo que le ha convertido en el principal sospechoso de este brote. No obstante, no parece el único responsable ni aporta la respuesta definitiva.
Jesús Quintero, jefe de la Unidad de Trasplante Hepático Pediátrico del Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona, explica que "las hepatitis de causa desconocida suponen un 30% del total de hepatitis agudas infantiles. No es, por tanto, un fenómeno desconocido. Lo llamativo de este nuevo brote es el porcentaje relativamente alto de pacientes que cursan con afectación grave y que un 10%, aproximadamente, requiera trasplante de hígado, fenómenos que no ocurrían con otras hepatitis idiopáticas".
Con variaciones entre los países con casos, el adenovirus F41 ha sido el patógeno más encontrado en análisis de heces de los afectados. En Reino Unido, por ejemplo, se ha detectado en cerca de un 72% de niños estudiados. Ya se sabía que este patógeno podía originar hepatitis de carácter grave en pacientes inmunocomprometidos pero, "desde luego, no eran tan graves ni aparecían en inmunocompetentes. Las diferencias con otras hepatitis infantiles de causa desconocida son, básicamente, la gravedad y que, muy frecuentemente, los niños afectados en este nuevo brote asocian niveles de bilirrubina más elevados" detalla Quintero.
El misterio de los casos inusuales de hepatitis no está resuelto, según coinciden los especialistas: “"Debe haber otro factor o factores implicados que deben investigarse"; opinión que coincide con las últimas estimaciones de la OMS, organismo que ha señalado que la principal hipótesis sobre la enfermedad es que "un cofactor que afecta a los niños con infección por adenovirus, que sería leve en circunstancias normales, desencadena una infección más grave o un daño hepático inmunomediado". Otras posibles causas como agentes infecciosos, medioambientales o tóxicos se consideran menos plausibles, pero no se han excluido y se siguen valorando.
Según Thomas Clark, subdirector de la División de Enfermedades Virales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos, "encontrar un probable culpable sucede, a veces, con bastante rapidez en las enfermedades infecciosas”, señala este investigador que con la aparición del actual brote hepático ha vivido un déjà vu.
Durante los últimos ocho años, equipos estadounidenses estudiaron y siguen valorando la causa de un brote de mielitis flácida aguda (AFM), patología muy similar a la poliomielitis en niños. La sospecha pronto se centró en el EV-D68, un miembro de la familia de enterovirus que actualmente se asume como principal causa de la AFM, aunque otro enterovirus, el A71, también puede originar la patología en algunos casos.
Puede haber, según explicaba Clark en una publicación científica, una respuesta a la pregunta fundamental de qué está causando estas patologías. Pero, los porqués y el cómo -¿por qué ahora?, ¿por qué sólo algunos niños?, ¿por qué estos niños concretamente? y ¿a través de qué mecanismo se está produciendo el daño?-, son algunas de las incógnitas que tardarán más en resolverse".
La teoría del cofactor
La teoría del cofactor o cofactores podría explicar por qué el adenovirus F41 no es la respuesta concluyente, según los datos dados a conocer en el último congreso que la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas de Lisboa. Sus profesionales indicaban que en el origen y desarrollo de estas hepatitis agudas desconocidas pediátricas podrían estar desde la presencia de otro responsable que hiciera que la infección por adenovirus fuera más grave, pasando por nuevas variantes de adenovirus y/o nuevos patógenos, así como exposición a fármacos, toxinas o a agentes ambientales.
Quintero considera que "hay muchas y diferentes teorías. La coinfección es una de ellas; lo que los británicos llaman el 'second hit'. La pregunta es: ¿por qué adenovirus?, ¿por qué tan grave? Podría ser porque hay un segundo golpe. Pero sigue habiendo muchas incógnitas: ¿hay algún otro virus que contribuya?, ¿el paciente que se infecta tiene algún tipo de predisposición individual en forma de polimorfismos genéticos?, ¿hay alguna mutación genética del adenovirus que hace que sea más grave? En estos momentos, estamos genotipando todos los adenovirus que se encuentran en los afectados para ver si hay algún cambio en esta secuenciación genética que imprima mayor gravedad".
La evidencia científica ha descartado causas, pero todas las hipótesis siguen abiertas
El virus SARS-CoV-2, y fundamentalmente su variante ómicron ha ocupado en las últimas semanas el interés científico. A pesar de que sigue bajo evaluación, plantea nuevas hipótesis como que la manifestación hepática sea una expresión tardía de la covid-19 o el resultado de una combinación de infección previa de SARS-Cov-2 y adenovirus posterior.
Precisamente, los autores de una carta en The Lancet han sido arriesgados poniendo sobre el tablero de juego al coronavirus como colaborador necesario aunque, como toda hipotésis, tendrá que demostrarse: una infección por adenovirus F41 potenciaría una superactivación antigénica de linfocitos T sobre un sustrato de activación por infección previa por SARS-CoV-2.
En Reino Unido y en Israel, por ejemplo, un porcentaje de casos notificados o dieron positivo en SARS-CoV-2 al ingreso o habían tenido covid-19 en los últimos meses, indica el citado documento.
El punto de partida, según los autores de esta carta, Petter Brodin, del Departamento de Inmunología del Imperial College de, Londres, y Moshe Arditi, de la División de Infecciosas e Inmunología Pediátrica del Cedars Sinai, de Los Ángeles (Estados Unidos), se centraría en que la enfermedad hepática aguda podría ser una consecuencia de la infección por adenovirus con trofismo intestinal en niños previamente infectados por SARS-CoV-2 y portadores de reservorios virales.
Se sugiere infección por adenovirus con trofismo intestinal con infección previa con coronavirus
En ratones, se ha observado que la infección por adenovirus sensibiliza al subsiguiente shock tóxico mediado por la enterotoxina B estafilocócica, lo que lleva a insuficiencia hepática y muerte. Traducido a la situación actual, se sugiere investigar la persistencia del SARS-CoV-2 en las heces, la desviación del receptor de células T y la regulación positiva de IFN en los niños con hepatitis aguda, porque podría proporcionar evidencia de un superantígeno del SARS-CoV-2 como mecanismo en un huésped sensibilizado con adenovirus F41.
Si finalmente se encontrara evidencia de activación inmunitaria mediada por superantígenos, se deben considerar terapias inmunomoduladoras en niños con hepatitis aguda como vía para evitar el trasplante, señalan los investigadores.
Similar conexión establece otro trabajo de la Universidad de Kyoto, en Japón, pendiente aún de publicación científica. "Puesto que los niños pequeños y los bebés no pueden actualmente recibir vacunas frente al coronavirus, podrían tener un mayor riesgo de hepatitis graves después de una infección por adenovirus, especialmente en países donde se están produciendo infecciones covid-19 a gran escala", indica el científico y director del estudio Hiroshi Nishiura.
Su equipo ha analizado la correlación entre los casos de ómicron registrados, los de hepatitis aguda en niños notificados en 38 países pertenecientes a la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) más Rumanía, entre el 1 de diciembre de 2021 y el 27 de abril de 2022, así como el número de casos probables de enfermedad infantil grave.
Hiperactivación inmunológica
Las infecciones virales que causan hepatitis tienen unas características identificables dependiendo del patógeno concreto que las origina. Un dato importante es que, según los datos publicados en Reino Unido donde aportan información de las muestras obtenidas por biopsias y por análisis sanguíneos de los niños que necesitaron un trasplante, los patólogos no encuentran signos de infección viral de las células hepáticas.
"Incluso tampoco encontraron material genético en muchos de ellos. Esto es un dato extraño; puede explicarse cuando el hígado está muy dañado y ha perdido muchas células, pero en casos en los que no han llegado a esa situación extrema tampoco se ha encontrado rastro vírico", destaca Juan Turnes, jefe de Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (CHOP) y coordinador de hospitalización covid-19 en el área sanitaria.
De ahí la hipótesis, sugerida en The Lancet Gastroenterology and Hepatology, de que "el mecanismo de lesión en el hígado se produzca no directamente por el virus, sino por un daño inflamatorio sistémico provocado por una hiperactivación del sistema inmunológico celular por persistencia del SARS-CoV-2 en células intestinales -algo que sabemos que ocurre en ciertas personas que han pasado la covid-19- y que tenga algún tipo de interacción con el adenovirus F41".
Los hallazgos de una investigación publicada en el último Nature aportarían en este sentido otra potencial hipótesis, asociación o explicación relacionada con lo que los autores han denominado coronavirus fantasmas: fragmentos persistentes de SARS-CoV-2 pueden permanecer en el intestino durante meses después de una infección inicial.
Los datos se suman a un creciente grupo de evidencia que respalda la hipótesis de que estos fragmentos virales o coronavirus fantasmas, contribuirían a otra misteriosa condición: el covid persistente, describen los autores Ami Bhatt y Timon Adolph, de las universidades de Stanford, en Estados Unidos, e Innsbruck, en Austria, respectivamente. ¿Sugieren estos hallazgos que las hepatitis agudas en niños podrían considerarse un efecto a largo plazo de la infección viral? Nuevo interrogante sin respuesta valorada de forma concluyente.
El fenómeno de la inflamación sistémica como secuela tardía de la covid-19 en pediatría no es nuevo. "Hay una hipótesis que se basa en que la enfermedad viral puede dejar una serie de secuelas y causa una alteración transitoria o una reacción exagerada inmunológica que en población pediátrica hemos visto con el síndrome multisistémico inflamatorio (SIM). Así, podría ser que niños que han pasado la covid-19, sintomática o asintomáticamente, queden más vulnerables y reaccionen de una manera más exagerada a este adenovirus que, en otros casos, causaría una clínica muy banal. Podría ser una explicación, pero pendiente de confirmación", dice Quique Bassat, pediatra e investigador ICREA en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundación La Caixa, quien considera que la nueva exposición de los niños al cajón de patógenos después de meses de sobreprotección podría explicar "en parte, pero ni mucho menos los casos de gravedad que han aparecido. Y curioso es también que no hayamos observado una reacción exagerada para otros patógenos en niños que, presumiblemente, se infectaron de covid-19".
Por ello, todas las puertas de valoración siguen abiertas: combinación de varios cofactores que incluya, posiblemente, una infección por adenovirus, un covid-19 previo, algún tipo de trastorno que condicione mayor vulnerabilidad a la infección por adenovirus, sin olvidar que exista predisposición individual de algunos niños, y no de todos, a desarrollar esta respuesta exagerada.
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