La válvula aórtica bicúspide (BAV por sus siglas en inglés) es el defecto congénito más común en humanos y afecta a entre el 1% y el 2% de la población. En esta alteración, en lugar de existir las tres valvas simétricas habituales, los afectados tienen dos valvas asimétricas. La malformación es una causa frecuente de estenosis aórtica y endocarditis y se asocia con calcificación temprana de la válvula aórtica. La cirugía de reemplazo valvular es actualmente el único tratamiento efectivo.
Sin embargo, esta situación podría cambiar con el avance que presentan los resultados de un nuevo estudio publicado en JAMA Cardiology llevado a cabo por un equipo internacional codirigido por José Luis de la Pompa, responsable de grupo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas (CNIC).
Los datos de este innovador estudio multicéntrico indican que la válvula aórtica bicúspide es el resultado de mutaciones en el gen MINDBOMB1 (MIB1), algunas de las cuales han sido descritas por primera vez en el nuevo trabajo, aunque también existen otras que ya fueron reportadas previamente por el mismo grupo en un estudio que recogió Nature Medicine.
Impacto clínico
Los investigadores esperan que estos descubrimientos tengan un impacto significativo clínico ayudando al futuro diseño de tratamientos farmacológicos como alternativa a la cirugía de reemplazo valvular.
De la Pompa explica a DM que este estudio de investigación básica identifica un marcador genético crucial del desarrollo de una válvula aórtica anormal (bicúspide o BAV), al demostrar la implicación causal del gen MIB1 en la formación de la BAV en humanos.
Estos hallazgos, según el investigador, "sugieren la necesidad de incluir este gen en los paneles utilizados para el análisis y diagnóstico genético de familias o individuos con BAV, para su seguimiento", ya que, añade, la BAV "es más proclive a calcificarse tempranamente, y los mecanismos por los que esto ocurre son poco conocidos, aunque las alteraciones del flujo sanguíneo y la inflamación del tejido valvular son factores tempranos muy importantes, en los que NOTCH puede estar implicado".
En etapas tempranas, además de un seguimiento periódico para evaluar el progreso de la enfermedad y determinar cuándo es necesario un tratamiento más agresivo, se utilizan fármacos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina, betabloqueantes y diuréticos para tratar la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la acumulación de líquido.
"En casos de calcificación grave de la válvula aórtica con síntomas significativos, el reemplazo valvular puede ser necesario. La opción menos invasiva es el reemplazo valvular aórtico percutáneo (TAVI)", indica De la Pompa.
Se abre, por tanto, una perspectiva especialmente emocionante porque la válvula aórtica bicúspide es el defecto congénito más frecuente. Además de ayudar a los pacientes, las alternativas a los tratamientos quirúrgicos podrían reducir los altos costes que supone el abordaje de esta alteración para los sistemas de salud".
Para llevar a cabo el trabajo, financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España (MICIN) y que forma parte de la tesis doctoral de Rebeca Piñeiro-Sabarís, del citado grupo del CNIC, se combinaron la secuenciación del genoma, la secuenciación de genes candidatos en una cohorte familiar, el análisis de la asociación de variantes raras en cohortes adicionales, así como un análisis más detallado de la asociación de variantes comunes en una tercera cohorte grande, explica Idit Tessler, del Hospital Sheba, en Israel, y co-coordinador del nuevo estudio.
Además, el análisis de mutaciones que se realizó en pacientes de diferentes poblaciones proporciona una mayor solidez al estudio.
Rebeca Piñeiro-Sabarís señala que para analizar los mecanismos específicos a través de los cuales MIB1 asegura el correcto desarrollo del corazón se empleó la edición génica CRISPR-Cas9 para introducir las mutaciones identificadas en el genoma sensibilizado de ratones que portan un alelo mutante para el receptor NOTCH.
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